Nove raziskave identificirajo presnovne cilje za boj proti bakterijskim okužbam, odpornim na antibiotike

Nove raziskave identificirajo presnovne cilje za boj proti bakterijskim okužbam, odpornim na antibiotike

Študija kaže, kako lahko ciljanje na edinstvene presnovne poti pri specifičnih patogenih vodi do natančnih antibiotikov in zagotovi rešitev proti protimikrobni odpornosti.

V nedavno objavljeni študiji vPLOS biologijaPrisotenSkupina raziskovalcev je identificirala presnovne fenotipe, specifične za nišo, in esencialne gene pri patogenih z uporabo povečanih presnovnih rekonstrukcij genoma (zvrsti), ki dokazujejo njihov potencial kot tarče za razvoj ciljnih protimikrobnih terapij.

ozadje

Bakterijski patogeni so odgovorni za znatno svetovno umrljivost, saj predstavljajo 16 % smrti po vsem svetu in 44 % v okoljih z nizkimi viri. Z več kot 500 znanimi patogeni, povezanimi s človekom, je naraščanje protimikrobne odpornosti vse težje.

Usmerjanje na presnovne poti, edinstvene za specifične fiziološke niše, ponuja obetavno alternativo antibiotikom širokega spektra in potencialno zmanjša razvoj odpornosti. Evolucijski pojavi, kot sta naravna selekcija in konvergentna evolucija, verjetno vplivajo na presnovne fenotipe patogenov v različnih nišah, vendar te povezave ostajajo premalo izkoriščene.

Visoko zmogljivi žanri lahko razkrijejo presnovne podpise, specifične za nišo, in utrejo pot novim, ciljno usmerjenim protimikrobnim terapijam. Za validacijo so potrebne nadaljnje raziskave.

O študiju

Sekvence bakterijskega genoma iz baze podatkov Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) različice 3.6.12 so bile filtrirane glede na kakovost, popolnost in izvor človeškega gostitelja. Merila za vključitev so zahtevala, da so genomi vsaj 80-odstotno popolni, da imajo ravni kontaminanta pod 10 % in da imajo visoko skladnost z znanimi beljakovinskimi sekvencami.

Izbirna zaporedja na podlagi metapodatkov z izčrpnimi opombami, ki zagotavljajo natančne nadaljnje analize. Ta proces je dal 914 edinstvenih zaporedij genoma, ki so bile označene z uporabo hitrega označevanja z uporabo podsistemske tehnologije (RAST) različice 2.0 in rekonstruirane v žanre prek algoritma rekonstruktorja. Primerjalna analiza z orodjem MEMOTE (Metabolic Model Testing) je potrdila kakovost rekonstruiranih modelov.

Ustvarjena je bila matrika prisotnosti reakcije za analizo presnovne variabilnosti in razvrstitev reakcij v osnovne, pomožne in edinstvene kategorije. Histogram je razkril 232 odzivov, edinstvenih za posamezen sev, kar je poudarilo raznolikost presnovnih funkcij med patogeni.

Analiza ravnovesja toka (FBA) je bila izvedena za vse žanre, čemur je sledilo zmanjšanje dimenzionalnosti z uporabo T-distribuirane stohastične sosednje vdelave (T-SNE) za vizualizacijo. Ta pristop je poudaril taksonomsko in nišno specifično združevanje ter potrdil uporabo 10 rečnih vzorcev na žanr za učinkovito analizo.

Bistveni geni so bili identificirani z izločitvijo enega gena na osnovi FBA, pri čemer so bili izolirani geni, specifični za nišo. Gen za timidilat sintazo X(thyx)Jasno pomemben za želodčne izolate je bil napaden s spojino Lawone.

Eksperimentalna validacija z uporabo testov mikrobne rasti je potrdila njihovo učinkovitost, podprla računalniške napovedi in prikazala potencial protimikrobnih strategij, specifičnih za nišo.

Rezultati študije

Da bi zajeli raznolikost funkcionalnih presnovnih fenotipov med bakterijskimi patogeni, je bilo ustvarjenih 914 žanrov in silico, ki so zajemali 345 vrst v devetih vrstah bakterij. Te rekonstrukcije, ustvarjene z avtomatiziranim cevovodom, vključujejo več kot milijon kombiniranih reakcij, genov in metabolitov.

V povprečju vsak model vsebuje približno 1500 genov, reakcij in metabolitov. Zbirka genov, imenovana rekonstrukcija mreže genoma patogenov (Pathgenn), je prva visokokakovostna zbirka presnovnih rekonstrukcij za vse znane bakterijske patogene, povezane s človekom.

Modeli so bili izdelani z uporabo javno dostopnih zaporedij genoma iz Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC), njihova kakovost pa je bila potrjena s primerjalno analizo Memote, kar je potrdilo povprečno oceno 84%, kar kaže na visoko biološko pomembnost.

Pathgenn zagotavlja dragocene vpoglede v metabolizem patogenov z kategorizacijo presnovnih reakcij kot jedrnih (v >75 % žanrov), pomožnih (25 %-75 %) ali edinstvenih (<25 %). Opis reakcije je pokazal, da edinstvene reakcije pogosto vključujejo presnovo terpenoidov, poliketidov in ksenobiotikov, ki so povezani s presnovo zdravil in protimikrobno odpornostjo.

Analiza je tudi pokazala, da je združevanje presnovnih fenotipov v skladu s taksonomskim razredom in fiziološko nišo, s poudarkom na učinkih evolucijske zgodovine in okoljskih pritiskov na presnovno funkcijo.

Osredotočen na študijThyxki kodira timidilat sintazo. Ta encim, ključen zaDeoksiribonukleinska kislina(DNA) pri ljudeh manjka sinteza, zaradi česar je obetavna tarča za razvoj protimikrobnih zdravil.

LawSone, znan zaviralecThyxje bil testiran glede njegove sposobnosti selektivnega zaviranja rasti želodčnih patogenov. Eksperimentalna validacija je pokazala, da je LawSone učinkovito zaviral rast patogenov, povezanih z želodcem, ne da bi vplival na izolate, ki niso povezani z želodcem, kar podpira računalniške napovedi in potencial za ciljno usmerjeno protimikrobno terapijo.

Rezultati poudarjajo potencial izkoriščanja fizioloških niš za razvoj protimikrobnih strategij, specifičnih za lokacijo. Usmerjanje na edinstveno bistvene gene, ki si jih delijo patogeni v določenem okolju, bi lahko zmanjšalo odvisnost od antibiotikov širokega spektra in se borilo proti protimikrobni odpornosti.

Sklepi

Če povzamemo, kriza protimikrobne odpornosti zahteva inovativne strategije za prepoznavanje novih ali spremenjenih terapij. Z uporabo genomskih podatkov in modeliranja modabolične mreže je ta študija ugotovilaThyxesencialni gen, specifičen za nišo, kot obetavna protimikrobna tarča pri želodčnih patogenih.

Zbirka 914 žanrov je zagotovila dragocen vpogled v presnovo patogenov. Validacijski poskusi so potrdili, da Lawsone, aThyxInhibitor je selektivno zaviral patogene, specifične za želodec, ne da bi vplival na neželodčne izolate.

Ta pristop poudarja potencial ciljnih protimikrobnih terapij, specifičnih za posamezno lokacijo, za reševanje izzivov odpornosti.

Viri: