Ny forskning identifierar metabola mål för att bekämpa antibiotikaresistenta bakterieinfektioner

Ny forskning identifierar metabola mål för att bekämpa antibiotikaresistenta bakterieinfektioner

Studien visar hur inriktning på unika metabola vägar i specifika patogener kan leda till precisionsantibiotika och ge en lösning på antimikrobiell resistens.

I en nyligen publicerad studie iPLOS biologiPresenteraEn grupp forskare identifierade nischspecifika metaboliska fenotyper och essentiella gener i patogener med hjälp av uppskalningsmetaboliska rekonstruktioner av genomet (genrer), vilket visar deras potential som mål för utveckling av riktade antimikrobiella terapier.

bakgrund

Bakteriella patogener är ansvariga för betydande global dödlighet, och står för 16 % av dödsfallen över hela världen och 44 % i miljöer med låga resurser. Med över 500 kända mänskligt associerade patogener, har växande antimikrobiell resistens blivit allt svårare.

Inriktning på metabola vägar som är unika för specifika fysiologiska nischer erbjuder ett lovande alternativ till bredspektrumantibiotika och minskar potentiellt resistensutvecklingen. Evolutionära fenomen som naturligt urval och konvergent evolution påverkar sannolikt de metaboliska fenotyperna av patogener i olika nischer, men dessa kopplingar förblir underexploaterade.

Genrer med hög genomströmning kan avslöja nischspecifika metaboliska signaturer och bana väg för nya, riktade antimikrobiella terapier. Ytterligare forskning krävs för validering.

Om studien

Bakteriegenomsekvenser från Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) version 3.6.12-databasen filtrerades baserat på kvalitet, fullständighet och mänskligt värdursprung. Kriterierna för inkludering krävde att genomerna skulle vara minst 80 % fullständiga, ha kontaminantnivåer under 10 % och ha hög överensstämmelse med kända proteinsekvenser.

Metadatadrivna urvalssekvenser med omfattande kommentarer som säkerställer korrekta nedströmsanalyser. Denna process gav 914 unika genomsekvenser, som kommenterades med snabb annotering med hjälp av subsystem technology (RAST) version 2.0 och rekonstruerades till genrer via rekonstruktoralgoritmen. Benchmarking med verktyget MEMOTE (Metabolic Model Testing) bekräftade kvaliteten på de rekonstruerade modellerna.

En reaktionsnärvaromatris skapades för att analysera metabolisk variabilitet och klassificera reaktioner i kärna, accessoriska och unika kategorier. Ett histogram avslöjade 232 svar unika för en enda stam, vilket understryker mångfalden av metaboliska funktioner över patogener.

Fluxbalansanalys (FBA) utfördes för alla genrer, följt av dimensionsreduktion med hjälp av T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (T-SNE) för visualisering. Detta tillvägagångssätt lyfte fram taxonomisk och nischspecifik klustring och validerade användningen av 10 flodprover per genre för effektiv analys.

Essentiella gener identifierades av FBA-baserade enkelgen knockouts, isolerade nischspecifika gener. Tymidylatsyntas X-genen(thyx)Klart viktigt för gastriska isolat attackerades med föreningen Lawone.

Experimentell validering med mikrobiella tillväxtanalyser bekräftade deras effektivitet, stödde beräkningsförutsägelserna och demonstrerade potentialen hos nischspecifika antimikrobiella strategier.

Studieresultat

För att fånga mångfalden av funktionella metaboliska fenotyper över bakteriella patogener, genererades 914 i silico-genrer, som omfattar 345 arter över nio bakteriephyla. Dessa rekonstruktioner, genererade av en automatiserad pipeline, inkluderar över en miljon kombinerade reaktioner, gener och metaboliter.

I genomsnitt innehåller varje modell cirka 1 500 gener, reaktioner och metaboliter. Gensamlingen, som kallas patogengenomnätverksrekonstruktion (Pathgenn), är den första högkvalitativa sammanställningen av metaboliska rekonstruktioner för alla kända mänskligt associerade bakteriepatogener.

Modellerna konstruerades med hjälp av allmänt tillgängliga genomsekvenser från Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC), och deras kvalitet validerades med hjälp av Memote benchmarking, vilket bekräftar en genomsnittlig poäng på 84%, vilket indikerar hög biologisk relevans.

Pathgenn ger värdefulla insikter om patogenmetabolism genom att kategorisera metaboliska reaktioner som kärna (i >75 % av genrerna), tillbehör (25 %-75 %) eller unika (<25 %). Reaktionskommentarer avslöjade att unika reaktioner ofta involverar terpenoid-, polyketid- och xenobiotisk metabolism, som är associerade med läkemedelsmetabolism och antimikrobiell resistens.

Analysen visade också att klustring av metaboliska fenotyper överensstämmer med både taxonomisk klass och fysiologisk nisch, vilket belyser effekterna av evolutionär historia och miljöpåverkan på metabolisk funktion.

Fokuserad i studienThyxsom kodar för tymidylatsyntas. Detta enzym, avgörande förDeoxiribonukleinsyra(DNA)-syntes saknas hos människor, vilket gör det till ett lovande mål för antimikrobiell utveckling.

LawSone, en känd hämmare avThyxtestades för dess förmåga att selektivt hämma tillväxten av magpatogener. Experimentell validering visade att LawSone effektivt hämmade tillväxten av mag-associerade patogener utan att påverka icke-magassocierade isolat, vilket stödde beräkningsförutsägelser och potentialen för riktade antimikrobiella terapier.

Resultaten belyser potentialen i att utnyttja fysiologiska nischer för att utveckla platsspecifika antimikrobiella strategier. Att rikta in sig på unikt essentiella gener som delas av patogener i en specifik miljö kan minska beroendet av bredspektrumantibiotika och bekämpa antimikrobiell resistens.

Slutsatser

Sammanfattningsvis kräver den antimikrobiella resistenskrisen innovativa strategier för att identifiera nya eller återanvända terapier. Med hjälp av genomisk data och modabolisk nätverksmodellering identifierade denna studieThyxen nischspecifik essentiell gen som ett lovande antimikrobiellt mål i magpatogener.

En samling av 914 genrer gav värdefulla insikter om patogenmetabolism. Valideringsexperiment bekräftade att Lawsone, enThyxInhibitor hämmade selektivt de magspecifika patogenerna utan att påverka icke-magisolat.

Detta tillvägagångssätt belyser potentialen för riktade, platsspecifika antimikrobiella terapier för att hantera resistensutmaningar.

Källor: