新研究确定了对抗抗生素耐药细菌感染的代谢目标

新研究确定了对抗抗生素耐药细菌感染的代谢目标

该研究表明，针对特定病原体的独特代谢途径如何能够产生精准抗生素，并为抗菌素耐药性提供解决方案。

在最近发表的一项研究中公共科学图书馆生物学展示一组研究人员利用基因组（类型）的放大代谢重建，确定了病原体中特定生态位的代谢表型和必需基因，证明了它们作为开发靶向抗菌疗法的目标的潜力。

背景

细菌病原体导致全球重大死亡，占全球死亡人数的 16%，占资源匮乏地区死亡人数的 44%。已知的人类相关病原体超过 500 种，增加抗菌素耐药性变得越来越困难。

针对特定生理环境特有的代谢途径为广谱抗生素提供了一种有前途的替代品，并有可能减少耐药性的产生。自然选择和趋同进化等进化现象可能会影响不同生态位中病原体的代谢表型，但这些联系仍未得到充分利用。

高通量类型可以揭示利基特异性代谢特征，并为新型靶向抗菌疗法铺平道路。需要进一步研究进行验证。

关于该研究

根据质量、完整性和人类宿主来源对细菌和病毒生物信息学资源中心 (BV-BRC) 3.6.12 版数据库中的细菌基因组序列进行了筛选。纳入标准要求基因组至少完成 80%，污染物水平低于 10%，并且与已知蛋白质序列具有高度一致性。

元数据驱动的选择序列具有全面的注释，可确保准确的下游分析。这个过程产生了 914 个独特的基因组序列，这些序列使用子系统技术 (RAST) 2.0 版的快速注释进行注释，并通过重建器算法重建为流派。使用 MEMOTE（代谢模型测试）工具进行基准测试证实了重建模型的质量。

创建反应存在矩阵来分析代谢变异性并将反应分为核心、辅助和独特类别。直方图揭示了单一菌株特有的 232 种反应，强调了病原体代谢功能的多样性。

对所有类型进行通量平衡分析 (FBA)，然后使用 T 分布式随机邻域嵌入 (T-SNE) 进行降维以进行可视化。该方法强调了分类学和特定生态位的聚类，并验证了每个流派使用 10 个河流样本进行有效分析。

通过基于 FBA 的单基因敲除来鉴定必需基因，从而分离出特定的基因。胸苷酸合酶 X 基因（胸腺）显然，对胃分离株很重要的是化合物 Lawone 的攻击。

使用微生物生长测定的实验验证证实了其有效性，支持计算预测并证明了特定环境抗菌策略的潜力。

研究结果

为了捕捉细菌病原体功能代谢表型的多样性，生成了 914 个计算机类型，涵盖 9 个细菌门的 345 个物种。这些重建由自动化管道生成，包括超过一百万个组合反应、基因和代谢物。

平均而言，每个模型包含大约 1,500 个基因、反应和代谢物。该基因集合被称为病原体基因组网络重建（Pathgenn），是所有已知的人类相关细菌病原体代谢重建的第一个高质量汇编。

这些模型是使用细菌和病毒生物信息学资源中心 (BV-BRC) 公开的基因组序列构建的，并使用 Memote 基准测试验证了其质量，确认平均得分为 84%，表明具有较高的生物学相关性。

Pathgenn 通过将代谢反应分类为核心（>75% 的类型）、附属（25%-75%）或独特（<25%），为病原体代谢提供了宝贵的见解。反应注释表明，独特的反应通常涉及萜类化合物、聚酮化合物和异生物质代谢，这些代谢与药物代谢和抗菌素耐药性相关。

分析还表明，代谢表型的聚类与分类类别和生理生态位一致，突出了进化历史和环境压力对代谢功能的影响。

专注于学习蒂克斯它编码胸苷酸合酶。这种酶对于脱氧核糖核酸人类缺乏DNA合成，这使其成为抗菌药物开发的一个有希望的目标。

LawSone，一种已知的抑制剂蒂克斯测试了其选择性抑制胃部病原体生长的能力。实验验证表明，LawSone 有效抑制胃相关病原体的生长，而不影响非胃相关分离株，支持计算预测和靶向抗菌治疗的潜力。

结果凸显了利用生理生态位来开发位点特异性抗菌策略的潜力。针对特定环境中病原体共有的独特必需基因可以减少对广谱抗生素的依赖并对抗抗菌素耐药性。

结论

总之，抗菌素耐药性危机需要创新策略来确定新的或重新调整用途的疗法。利用基因组数据和模态网络建模，本研究确定了蒂克斯一种特定生态位的必需基因，作为胃部病原体有前景的抗菌靶点。

914 个流派的集合为病原体代谢提供了宝贵的见解。验证实验证实，Lawsone蒂克斯抑制剂选择性抑制胃特异性病原体，而不影响非胃分离株。

这种方法凸显了针对性、位点特异性抗菌疗法应对耐药性挑战的潜力。

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