تعمل أدوية الريفاميسين الجديدة على مكافحة التهابات الرئة المقاومة للمضادات الحيوية بشكل أكثر فعالية

تعمل أدوية الريفاميسين الجديدة على مكافحة التهابات الرئة المقاومة للمضادات الحيوية بشكل أكثر فعالية

هزمت المضادات الحيوية المعدلة مسببات الأمراض الرئوية المستمرة واللغم الأرضي الأيضي المؤكد، مما يوفر أملًا جديدًا للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية والتليف الكيسي والعدوى المشتركة بالسل.

يمثل ظهور البكتيريا المقاومة للأدوية أزمة صحية كبيرة. بالإضافة إلى ذلك، تطور مقاومة المضادات الحيوية في مسببات الأمراض الرئوية مثل:خراج المتفطرةوالتي تكون خيارات علاجها محدودة بالفعل، وهي مشكلة خطيرة لمرضى التليف الكيسي والأفراد الذين يعانون من ضعف المناعة.

دراسة نشرت مؤخرا فيوقائع الأكاديمية الوطنية للعلومتم البحث عن إصدارات جديدة من الريفاميسين، وهو مضاد حيوي يستخدم تقليديًا لعلاج مرض السل، لمكافحة التهابات الرئة الخطيرة الناجمة عنم. خراج. كما فحص الباحثون التعديلات على الدواء التي يمكن أن تزيد من قوته وتقلل من التفاعلات الضارة مع الأدوية الأخرى.

علاج الالتهابات الفطرية

الريفاميسين هو مضاد حيوي أساسي يستخدم عادة لعلاج مرض السل. تستهدف هذه الأدوية بشكل فعال مجموعات مختلفة من المتفطرات وتقضي عليها. ومع ذلك، فإن فعاليتها تقتصر على التهابات الرئة الناجمة عنم. خراجوهي بكتيريا غير سليّة، حيث أن هذه البكتيريا لديها مقاومة جوهرية للعديد من المضادات الحيوية.

خراج المتفطرةتطور المقاومة من خلال آليات تنطوي على تعطيل الدواء. يخلق الريفاميسين أيضًا خطر التفاعلات الدوائية السلبية عن طريق التأثير على إنزيمات الكبد. وهذا يمثل مشكلة خاصة للمرضى الذين يعانون من حالات مثل التليف الكيسي أو فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) والذين يحتاجون إلى أدوية متعددة. وتؤكد هذه المخاوف الحاجة الملحة إلى دواء ريفاميسين جديد، ونحن أقوى ضدهم. خراجويكون تفاعلاتها الدوائية أقل.

حول الدراسة

في هذه الدراسة، قام باحثون من الولايات المتحدة الأمريكية وألمانيا بتحديد وتقييم مركبات الريفاميسين الجديدة من خلال عملية متعددة الخطوات. بدأوا بتوليف نظائر مختلفة للمضاد الحيوي ريفاميسين ريفابوتين وفحص قدرتها على تثبيط نمو كلا النوعين البريين.م. خراجوسلالة متحولة تفتقر إلى إنزيم أدينوسين ثنائي فوسفات (ADP) - ريبوسيلترانسفيراز (ARR)، الذي يمنح مقاومة للريفاميسين.

تهدف هذه الشاشة الأولية إلى اختيار المركبات التي يمكنها التغلب على آلية المقاومة الجوهرية للبكتيريا. تقدمت المركبات التي أظهرت فعالية إيجابية إلى المرحلة التالية حيث تم تقييم ارتباطها ببروتين البلازما في بلازما الإنسان والفأر.

استخدم الباحثون بعد ذلك نماذج الفئران لدراسة الحرائك الدوائية للمركبات، وكيفية تحرك الأدوية عبر الجسم واستيعابها بواسطة الخلايا البلعمية، وهو نوع من الخلايا المناعية التي تهاجم البكتيريا في آفات الرئة. وقد ساعد هذا في التنبؤ بمدى نجاح الأدوية في الوصول إلى هدفها في الأنسجة المصابة. تم اختيار المركبات ذات الخصائص الدوائية الواعدة المماثلة للريفابوتين أو أفضل منه لمزيد من التقييم.

خضعت المركبات المختارة لتنميط بيولوجي إضافي لتقييم فعاليتها بشكل شاملم. خراج. وشمل ذلك تقييم نشاطها القاتل للجراثيم ضد أشكال مختلفة من البكتيريا، مثل خارج الخلية (الخلايا الخارجية)، وداخل الخلايا (داخل الخلايا)، والتكاثر وعدم التكاثر. يعد النشاط ضد البكتيريا غير المتكاثرة مهمًا بشكل خاص لأن هذه البكتيريا يمكنها البقاء على قيد الحياة في حالة سبات وغالبًا ما تكون مقاومة للمضادات الحيوية.

بالإضافة إلى ذلك، تم فحص إمكانية التفاعلات الدوائية عن طريق قياس تحريض إنزيم السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4) في خلايا الكبد البشرية. يشارك هذا الإنزيم في استقلاب العديد من الأدوية، وقد يؤدي تحفيزه إلى تقليل فعالية الأدوية الأخرى أو زيادة سميتها. وأخيرًا، تم تقييم السمية الخلوية للمركبات، أو قدرتها على إتلاف الخلايا البشرية، لتحديد ملف تعريف سلامتها.

رؤى رئيسية

كشفت الدراسة عن العديد من نظائر الريفاميسين الجديدة، ولا سيما المرشحين الرئيسيين UMN-120 وUMN-121، اللذين ينتميان إلى سلسلة الكاربامات المستبدلة C25.م. خراجمقارنة بالعقار الحالي ريفابوتين. ويعزى هذا النشاط المعزز إلى التعديل الاستراتيجي لهذه النظائر للتغلب على آليات المقاومة الجوهرية للبكتيريا، وخاصة ADP-ribosylation.

أظهرت المركبات الجديدة نشاطًا قويًا مبيدًا للجراثيم ضد التكاثر وعدم التكاثرم. خراجبما في ذلك البكتيريا داخل الخلايا الموجودة في البلاعم. وكان هذا ملحوظًا بشكل خاص لأن البكتيريا التي لا يمكن تحمل تكاليفها والتي تتحمل الأدوية غالبًا ما ساهمت في استمرار العدوى.

وكان أحد النتائج الرئيسية للدراسة هو انخفاض احتمال التفاعلات الدوائية مع نظائر الريفاميسين الجديدة. يمكن للريفاميسين، بما في ذلك الريفابوتين، تحفيز إنزيم CYP3A4، الذي يلعب دورًا حاسمًا في استقلاب الأدوية المختلفة. قد يؤدي تحفيز CYP3A4 إلى انخفاض فعالية أو زيادة سمية الأدوية الأخرى. ووجد الباحثون أن بعض نظائرها الجديدة، بما في ذلك المرشحين الرئيسيين، كان لها تحفيز أقل بكثير لـ CYP3A4 مقارنة بالريفابوتين، مما يشير إلى انخفاض خطر مثل هذه التفاعلات. والأهم من ذلك، أن هذه المركبات احتفظت بفعالية عاليةالمتفطرة السليةسبب السل، مما يعني أنهم قد يكونون قادرين على علاج السل دون مسؤولية التفاعل المشتركة مع الريفاميسين الموجود، مما يوفر فائدة كبيرة للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

بالإضافة إلى ذلك، في نماذج الماوسم. خراجالتهابات الرئة، أظهرت مركبات الرصاص UMN-120 وUMN-121 فعالية ملحوظة. عند تناولها كعوامل فردية، فقد ثبت أنها فعالة على الأقل مثل العلاج المركب مع أربعة أدوية مختلفة في تقليل الحمل البكتيري في الرئتين.

كما قامت الدراسة بتقييم ثبات المركبات الجديدة وسميتها الخلوية. أظهرت النتائج أن الريفاميسين الجديد كان بشكل عام أقل قابلية للتمثيل الغذائي من الريفابوتين وأظهر سمية خلوية مواتية في فحوصات زراعة الخلايا.

قيود

واعترف المؤلفون أن الدراسة لديها بعض القيود. تم تقييم الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية للمركبات في المقام الأول في نماذج الفئران لعدوى الرئة الحادة. وفي حين أن هذه النتائج واعدة، إلا أن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتأكيد إمكانية تطبيقها على البشر. بالإضافة إلى ذلك، لم تقم الدراسة بتقييم النشاط ضدهم. خراجفي الهياكل الشبيهة بالأغشية الحيوية أو نماذج العدوى المزمنة ذات الصلة بالأمراض البشرية المستمرة وتمثل مجالات للتحقيق في المستقبل.

الاستنتاجات

ضعها معًام. خراجوتقليل احتمالية التفاعلات الدوائية. توفر هذه النتائج فرصة واعدة لتطوير علاجات محسنة للمرضم. خراجالالتهابات الرئوية وأنظمة علاج السل التي من المحتمل أن تكون أكثر أمانًا وفعالية، مما يدعم تقدمها إلى التقييم السريري ويجلب الأمل للمرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة مثل فيروس نقص المناعة البشرية والتليف الكيسي.

مصادر: