Новите лекарства с рифамицин се борят по-ефективно с резистентните на антибиотици белодробни инфекции

Новите лекарства с рифамицин се борят по-ефективно с резистентните на антибиотици белодробни инфекции

Модифицираните антибиотици победиха устойчив белодробен патоген и доказана метаболитна противопехотна мина, предлагайки нова надежда за пациенти с ХИВ, кистозна фиброза и коинфекции с туберкулоза.

Нарастването на устойчивите на лекарства бактерии е голяма здравна криза. В допълнение, развитието на антибиотична резистентност при белодробни патогени като:Mycobacterium абсцесза които възможностите за лечение вече са ограничени, сериозен проблем за пациенти с кистозна фиброза и имунокомпрометирани лица.

Наскоро публикувано проучване вСборник на Националната академия на наукитеИзследва нови версии на рифамицини, антибиотици, традиционно използвани за лечение на туберкулоза, за борба със сериозни белодробни инфекции, причинени отМ. Абсцес. Изследователите също така изследваха модификации на лекарството, които биха могли да увеличат неговата сила и да намалят вредните взаимодействия с други лекарства.

Лекувайте микобактериални инфекции

Рифамицините са основни антибиотици, които обикновено се използват за лечение на туберкулоза. Тези лекарства ефективно насочват и елиминират различни популации от микобактерии. Въпреки това, тяхната ефективност е ограничена до белодробни инфекции, причинени отМ. Абсцеснетуберкулозна микобактерия, тъй като бактерията има присъща резистентност към много антибиотици.

Mycobacterium абсцесразвива резистентност чрез механизми, включващи инактивиране на лекарството. Рифамицините също създават риск от отрицателни лекарствени взаимодействия, като засягат чернодробните ензими. Това е особено проблематично за пациенти със състояния като кистозна фиброза или вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), които се нуждаят от множество лекарства. Тези опасения подчертават спешната нужда от нови рифамицини, срещу които сме по-силниМ. Абсцеси имат по-малко лекарствени взаимодействия.

Относно изследването

В настоящото проучване изследователи от САЩ и Германия идентифицираха и оцениха нови съединения на рифамицин чрез многоетапен процес. Те започнаха със синтезиране на различни аналози на рифамициновия антибиотик рифабутин и скрининг за способността им да инхибират растежа и на двата диви видаМ. Абсцеси мутантен щам без ензима аденозин дифосфат (ADP)-рибозилтрансфераза (ARR), който придава резистентност към рифамицините.

Този първоначален скрининг имаше за цел да избере съединения, които биха могли да преодолеят присъщия механизъм на резистентност на бактерията. Съединения, които показаха благоприятна ефикасност, преминаха към следващия етап, където тяхното свързване с плазмени протеини беше оценено в човешка и миша плазма.

След това изследователите са използвали миши модели, за да проучат фармакокинетиката на съединенията, как лекарствата се движат през тялото и тяхното усвояване от макрофаги, вид имунна клетка, която ангажира бактериите в белодробни лезии. Това помогна да се предвиди колко добре лекарствата ще достигнат целта си в заразените тъкани. Съединения с обещаващи фармакокинетични свойства, сравними или по-добри от рифабутин, бяха избрани за по-нататъшна оценка.

Избраните съединения са подложени на допълнително биологично профилиране, за да се оцени цялостно тяхната ефективностМ. Абсцес. Това включва оценка на тяхната бактерицидна активност срещу различни форми на бактериите, като извънклетъчни (извън клетките), вътреклетъчни (вътре в клетките), репликиращи се и нерепликиращи се. Активността срещу нереплициращите се бактерии е особено важна, тъй като тези бактерии могат да оцелеят в пасивно състояние и често са резистентни към антибиотици.

В допълнение, потенциалът за лекарствени взаимодействия е изследван чрез измерване на индукцията на ензима цитохром P450 3A4 (CYP3A4) в човешки хепатоцити. Този ензим участва в метаболизма на много лекарства и неговото индуциране може да доведе до намалена ефикасност или повишена токсичност на други лекарства. И накрая, цитотоксичността на съединенията или способността им да увреждат човешките клетки беше оценена, за да се определи техният профил на безопасност.

Ключови прозрения

Проучването разкри няколко нови аналози на рифамицин, особено водещите кандидати UMN-120 и UMN-121, които принадлежат към C25-заместена карбаматна серияМ. АбсцесВ сравнение с настоящото лекарство Рифабутин. Тази повишена активност се приписва на стратегическата модификация на тези аналози за преодоляване на вътрешните механизми на резистентност на бактерията, особено на ADP-рибозилирането.

Новите съединения показаха силна бактерицидна активност както срещу репликация, така и срещу нерепликацияМ. Абсцесвключително вътреклетъчни бактерии, разположени в макрофагите. Това беше особено забележимо, защото недостъпни, устойчиви на лекарства бактерии често допринасяха за персистирането на инфекцията.

Ключова констатация на проучването е намаленият потенциал за лекарствени взаимодействия с новите аналози на рифамицин. Рифамицините, включително рифабутин, могат да индуцират ензима CYP3A4, който играе решаваща роля в метаболизма на различни лекарства. Индукцията на CYP3A4 може да доведе до намалена ефикасност или повишена токсичност на други лекарства. Изследователите установяват, че някои от новите аналози, включително водещите кандидати, имат значително по-ниска индукция на CYP3A4 в сравнение с рифабутин, което показва намален риск от такива взаимодействия. Най-важното е, че тези съединения запазват висока ефективностMycobacterium tuberculosisПричината за туберкулозата, което означава, че те може да са в състояние да лекуват туберкулоза без отговорността за взаимодействие, обща за съществуващите рифамицини, осигурявайки значителна полза за пациенти, коинфектирани с ХИВ.

Освен това в моделите мишки наМ. АбсцесБелодробна инфекция, водещите съединения UMN-120 и UMN-121 показаха забележителна ефективност. Когато се прилагат като отделни средства, те са показали, че са поне толкова ефективни, колкото комбинираната терапия с четири различни лекарства за намаляване на бактериалното натоварване в белите дробове.

Проучването също така оценява стабилността и цитотоксичността на новите съединения. Резултатите показват, че новите рифамицини като цяло са по-малко метаболитно лабилни от рифабутин и показват благоприятни профили на цитотоксичност при анализи на клетъчни култури.

ограничения

Авторите признават, че проучването има някои ограничения. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на съединенията са оценени предимно в миши модели на остра белодробна инфекция. Въпреки че тези резултати са обещаващи, необходими са допълнителни изследвания, за да се потвърди тяхната приложимост при хора. Освен това проучването не оценява активността срещу негоМ. АбсцесВ подобни на биофилм структури или модели на хронична инфекция, свързани с продължаващо човешко заболяване и представляващи области за бъдещи изследвания.

Изводи

Съберете заедноМ. Абсцеси намален потенциал за лекарствени взаимодействия. Тези резултати предоставят обещаваща възможност за разработване на подобрени лечения заМ. АбсцесБелодробни инфекции и потенциално по-безопасни и по-ефективни режими за лечение на туберкулоза, подпомагащи напредъка им към клинична оценка и носещи надежда на пациенти със съпътстващи заболявания като ХИВ и кистозна фиброза.

източници: