Nová rifamycinová léčiva účinněji bojují s plicními infekcemi odolnými vůči antibiotikům

Nová rifamycinová léčiva účinněji bojují s plicními infekcemi odolnými vůči antibiotikům

Modifikovaná antibiotika porazila perzistentní plicní patogen a prokázanou metabolickou nášlapnou minu, což nabízí novou naději pro pacienty s HIV, cystickou fibrózou a koinfekcí TBC.

Nárůst bakterií odolných vůči lékům je velkou zdravotní krizí. Kromě toho vývoj rezistence na antibiotika u plicních patogenů, jako jsou:Absces Mycobacteriumu nichž jsou možnosti léčby již omezené, což je vážný problém pro pacienty s cystickou fibrózou a imunokompromitované jedince.

Nedávno publikovaná studie vProceedings of the National Academy of SciencesZkoumal nové verze rifamycinů, antibiotik tradičně používaných k léčbě tuberkulózy, k boji proti vážným plicním infekcím způsobenýmM. Absces. Výzkumníci také zkoumali modifikace léku, které by mohly zvýšit jeho sílu a snížit škodlivé interakce s jinými léky.

Léčba mykobakteriálních infekcí

Rifamyciny jsou základní antibiotika běžně používaná k léčbě tuberkulózy. Tyto léky účinně cílí a eliminují různé populace mykobakterií. Jejich účinnost je však omezena na plicní infekce způsobenéM. Abscesnetuberkulózní mykobakterium, protože bakterie má vnitřní rezistenci k mnoha antibiotikům.

Absces Mycobacteriumvyvíjí rezistenci prostřednictvím mechanismů zahrnujících inaktivaci léčiva. Rifamyciny také vytvářejí riziko negativních lékových interakcí ovlivněním jaterních enzymů. To je zvláště problematické u pacientů s onemocněními, jako je cystická fibróza nebo virus lidské imunodeficience (HIV), kteří vyžadují více léků. Tyto obavy podtrhují naléhavou potřebu nových rifamycinů, proti kterým jsme silnějšíM. Abscesa mají méně lékových interakcí.

O studiu

V této studii výzkumníci z USA a Německa identifikovali a hodnotili nové sloučeniny rifamycinu prostřednictvím vícestupňového procesu. Začali tím, že syntetizovali různé analogy rifamycinového antibiotika rifabutinu a provedli screening na jejich schopnost inhibovat růst obou divokých typů.M. Abscesa mutantní kmen postrádající enzym adenosindifosfát (ADP)-ribosyltransferáza (ARR), který propůjčuje rezistenci k rifamycinům.

Tento počáteční screening měl za cíl vybrat sloučeniny, které by mohly překonat mechanismus vnitřní rezistence bakterie. Sloučeniny, které vykazovaly příznivou účinnost, postoupily do další fáze, kde byla hodnocena jejich vazba na plazmatické proteiny v lidské a myší plazmě.

Vědci pak použili myší modely ke studiu farmakokinetiky sloučenin, jak se léky pohybují tělem a jejich vychytávání makrofágy, což je typ imunitních buněk, které zapojují bakterie do plicních lézí. To pomohlo předpovědět, jak dobře by léky dosáhly svého cíle v infikovaných tkáních. Pro další hodnocení byly vybrány sloučeniny se slibnými farmakokinetickými vlastnostmi srovnatelnými nebo lepšími než rifabutin.

Vybrané sloučeniny prošly dalším biologickým profilováním, aby se důkladně vyhodnotila jejich účinnostM. Absces. To zahrnovalo hodnocení jejich baktericidní aktivity proti různým formám bakterií, jako jsou extracelulární (mimo buňky), intracelulární (uvnitř buněk), replikující se a nereplikující se. Aktivita proti nereplikujícím se bakteriím je zvláště důležitá, protože tyto bakterie mohou přežít v klidovém stavu a jsou často odolné vůči antibiotikům.

Kromě toho byl zkoumán potenciál pro lékové interakce měřením indukce enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) v ​​lidských hepatocytech. Tento enzym se podílí na metabolismu mnoha léků a jeho indukce může mít za následek sníženou účinnost nebo zvýšenou toxicitu jiných léků. Nakonec byla hodnocena cytotoxicita sloučenin nebo jejich schopnost poškozovat lidské buňky, aby se určil jejich bezpečnostní profil.

Klíčové poznatky

Studie odhalila několik nových analogů rifamycinu, zejména hlavní kandidáty UMN-120 a UMN-121, které patří do C25-substituované karbamátové řadyM. AbscesVe srovnání se současným lékem Rifabutin. Tato zvýšená aktivita byla přičítána strategické modifikaci těchto analogů k překonání mechanismů vnitřní rezistence bakterie, zejména ADP-ribosylace.

Nové sloučeniny vykazovaly silnou baktericidní aktivitu proti replikujícím se i nereplikujícím seM. Abscesvčetně intracelulárních bakterií umístěných v makrofázích. To bylo zvláště pozoruhodné, protože k přetrvávání infekce často přispívaly nedostupné, léky tolerantní bakterie.

Klíčovým zjištěním studie byl snížený potenciál lékových interakcí s novými analogy rifamycinu. Rifamyciny, včetně rifabutinu, mohou indukovat enzym CYP3A4, který hraje zásadní roli v metabolismu různých léků. Indukce CYP3A4 může mít za následek sníženou účinnost nebo zvýšenou toxicitu jiných léků. Výzkumníci zjistili, že některé z nových analogů, včetně hlavních kandidátů, měly výrazně nižší indukci CYP3A4 ve srovnání s rifabutinem, což ukazuje na snížené riziko takových interakcí. Rozhodující je, že tyto sloučeniny si zachovaly vysokou účinnostMycobacterium tuberculosisPříčinou TBC, což znamená, že mohou být schopni léčit TBC bez interakční odpovědnosti běžné u existujících rifamycinů, což poskytuje významný přínos pro pacienty koinfikované HIV.

Kromě toho v modelech myšíM. AbscesInfekce plic, sloučeniny olova UMN-120 a UMN-121 vykazovaly pozoruhodnou účinnost. Když se podávají jako jednotlivá činidla, ukázalo se, že jsou přinejmenším stejně účinné jako kombinovaná terapie se čtyřmi různými léky při snižování bakteriální zátěže v plicích.

Studie také hodnotila stabilitu a cytotoxicitu nových sloučenin. Výsledky ukázaly, že nové rifamyciny byly obecně méně metabolicky labilní než rifabutin a vykazovaly příznivé profily cytotoxicity v testech na buněčných kulturách.

omezení

Autoři uznali, že studie měla určitá omezení. Farmakokinetika a farmakodynamika sloučenin byly hodnoceny primárně na myších modelech akutní plicní infekce. I když jsou tyto výsledky slibné, je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se potvrdila jejich použitelnost u lidí. Kromě toho studie nehodnotila aktivitu proti němuM. AbscesVe strukturách podobných biofilmu nebo modelech chronických infekcí relevantních pro probíhající lidské onemocnění a představujících oblasti pro budoucí výzkum.

Závěry

Dejte dohromadyM. Abscesa snížený potenciál pro lékové interakce. Tyto výsledky poskytují slibnou příležitost pro vývoj vylepšených léčebných postupůM. AbscesPlicní infekce a potenciálně bezpečnější a účinnější režimy tuberkulózy, které podporují jejich pokrok v klinickém hodnocení a přinášejí naději pacientům s komorbiditami, jako je HIV a cystická fibróza.

Zdroje: