Nye rifamycin-lægemidler bekæmper antibiotika-resistente lungeinfektioner mere effektivt

Nye rifamycin-lægemidler bekæmper antibiotika-resistente lungeinfektioner mere effektivt

Modificerede antibiotika besejrede et vedvarende lungepatogen og en dokumenteret metabolisk landmine, hvilket gav nyt håb for patienter med HIV, cystisk fibrose og TB co-infektioner.

Fremkomsten af ​​lægemiddelresistente bakterier er en stor sundhedskrise. Derudover udvikling af antibiotikaresistens i lungepatogener som:Mycobacterium abscessfor hvilke behandlingsmuligheder allerede er begrænsede, et alvorligt problem for patienter med cystisk fibrose og immunkompromitterede personer.

En nyligt offentliggjort undersøgelse iProceedings of the National Academy of SciencesForsket i nye versioner af rifamyciner, antibiotika, der traditionelt anvendes til behandling af tuberkulose, for at bekæmpe alvorlige lungeinfektioner forårsaget afM. Abscessus. Forskere undersøgte også modifikationer af stoffet, der kunne øge dets styrke og reducere skadelige interaktioner med andre lægemidler.

Behandl mykobakterielle infektioner

Rifamyciner er essentielle antibiotika, der almindeligvis anvendes til behandling af tuberkulose. Disse lægemidler retter sig effektivt mod og eliminerer forskellige mykobakteriepopulationer. Deres effektivitet er dog begrænset til lungeinfektioner forårsaget afM. Abscessusen ikke-tuberkuløs mykobakterie, da bakterien har iboende resistens over for mange antibiotika.

Mycobacterium abscessudvikler resistens gennem mekanismer, der involverer lægemiddelinaktivering. Rifamyciner skaber også risikoen for negative lægemiddelinteraktioner ved at påvirke leverenzymer. Dette er især problematisk for patienter med tilstande som cystisk fibrose eller human immundefektvirus (HIV), som kræver flere lægemidler. Disse bekymringer understreger det presserende behov for nye rifamyciner, som vi er stærkere imodM. Abscessusog har færre lægemiddelinteraktioner.

Om studiet

I denne undersøgelse identificerede og evaluerede forskere fra USA og Tyskland nye rifamycinforbindelser gennem en flertrinsproces. De begyndte med at syntetisere forskellige analoger af rifamycin-antibiotikumet rifabutin og screene for deres evne til at hæmme væksten af ​​begge vildtyperM. Abscessusog en mutantstamme, der mangler enzymet adenosindiphosphat (ADP)-ribosyltransferase (ARR), som giver resistens over for rifamyciner.

Denne indledende screening havde til formål at udvælge forbindelser, der kunne overvinde bakteriens iboende resistensmekanisme. Forbindelser, der viste gunstig effektivitet, avancerede til næste trin, hvor deres plasmaproteinbinding blev evalueret i humant og museplasma.

Forskerne brugte derefter musemodeller til at studere forbindelsernes farmakokinetik, hvordan stofferne bevæger sig gennem kroppen og deres optagelse af makrofager, en type immuncelle, der engagerer bakterier i lungelæsioner. Dette hjalp med at forudsige, hvor godt stofferne ville nå deres mål i inficeret væv. Forbindelser med lovende farmakokinetiske egenskaber sammenlignelige med eller bedre end rifabutin blev udvalgt til yderligere evaluering.

De udvalgte forbindelser gennemgik yderligere biologisk profilering for grundigt at evaluere deres effektivitetM. Abscessus. Dette involverede evaluering af deres bakteriedræbende aktivitet mod forskellige former for bakterier, såsom ekstracellulære (udvendige celler), intracellulære (indvendige celler), replikerende og ikke-replikerende. Aktivitet mod ikke-replikerende bakterier er særlig vigtig, fordi disse bakterier kan overleve i en hvilende tilstand og ofte er resistente over for antibiotika.

Derudover blev potentialet for lægemiddelinteraktioner undersøgt ved at måle induktionen af ​​cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) enzymet i humane hepatocytter. Dette enzym er involveret i metabolismen af ​​mange lægemidler, og dets induktion kan resultere i reduceret effektivitet eller øget toksicitet af andre lægemidler. Endelig blev forbindelsernes cytotoksicitet eller deres evne til at beskadige humane celler evalueret for at bestemme deres sikkerhedsprofil.

Nøgleindsigter

Undersøgelsen afslørede flere nye rifamycin-analoger, især de førende kandidater UMN-120 og UMN-121, som tilhører en C25-substitueret carbamat-serieM. AbscessusSammenlignet med det nuværende lægemiddel Rifabutin. Denne øgede aktivitet blev tilskrevet den strategiske modifikation af disse analoger for at overvinde bakteriens iboende resistensmekanismer, især ADP-ribosylering.

De nye forbindelser udviste stærk bakteriedræbende aktivitet mod både replikerende og ikke-replikerendeM. Abscessusherunder intracellulære bakterier lokaliseret i makrofager. Dette var især bemærkelsesværdigt, fordi uoverkommelige, lægemiddeltolerante bakterier ofte bidrog til infektionens persistens.

Et nøgleresultat af undersøgelsen var det reducerede potentiale for lægemiddel-interaktioner med de nye rifamycinanaloger. Rifamyciner, herunder rifabutin, kan inducere CYP3A4-enzymet, som spiller en afgørende rolle i metabolismen af ​​forskellige lægemidler. Induktion af CYP3A4 kan resultere i nedsat effekt eller øget toksicitet af anden medicin. Forskerne fandt ud af, at nogle af de nye analoger, inklusive de ledende kandidater, havde signifikant lavere CYP3A4-induktion sammenlignet med rifabutin, hvilket indikerer en reduceret risiko for sådanne interaktioner. Det er afgørende, at disse forbindelser bevarede høj styrkeMycobacterium tuberculosisÅrsagen til TB, hvilket betyder, at de muligvis er i stand til at behandle TB uden den interaktionsansvar, der er fælles for eksisterende rifamyciner, hvilket giver en betydelig fordel for patienter, der samtidig er inficeret med HIV.

Desuden i musemodeller afM. AbscessusLungeinfektion, de ledende forbindelser UMN-120 og UMN-121 viste bemærkelsesværdig effektivitet. Når de administreres som individuelle midler, har de vist sig at være mindst lige så effektive som kombinationsbehandling med fire forskellige lægemidler til at reducere bakteriel belastning i lungerne.

Undersøgelsen evaluerede også stabiliteten og cytotoksiciteten af ​​de nye forbindelser. Resultaterne viste, at de nye rifamyciner generelt var mindre metabolisk labile end rifabutin og udviste gunstige cytotoksicitetsprofiler i cellekulturassays.

restriktioner

Forfatterne erkendte, at undersøgelsen havde nogle begrænsninger. Farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​forbindelserne blev evalueret primært i musemodeller for akut lungeinfektion. Selvom disse resultater er lovende, er der behov for yderligere forskning for at bekræfte deres anvendelighed på mennesker. Derudover vurderede undersøgelsen ikke aktiviteten i forhold til denM. AbscessusI biofilmlignende strukturer eller kroniske infektionsmodeller, der er relevante for igangværende menneskelig sygdom og repræsenterer områder for fremtidig undersøgelse.

Konklusioner

Sæt sammenM. Abscessusog reduceret potentiale for lægemiddelinteraktioner. Disse resultater giver en lovende mulighed for udvikling af forbedrede behandlinger forM. AbscessusLungeinfektioner og potentielt sikrere og mere effektive tuberkuloseregimer, der understøtter deres fremskridt til klinisk evaluering og bringer håb til patienter med komorbiditeter som HIV og cystisk fibrose.

Kilder: