Los nuevos medicamentos con rifamicina combaten más eficazmente las infecciones pulmonares resistentes a los antibióticos

Los nuevos medicamentos con rifamicina combaten más eficazmente las infecciones pulmonares resistentes a los antibióticos

Los antibióticos modificados derrotaron a un patógeno pulmonar persistente y a una mina terrestre metabólica comprobada, ofreciendo nuevas esperanzas a los pacientes con VIH, fibrosis quística y coinfecciones por tuberculosis.

El aumento de bacterias resistentes a los medicamentos es una importante crisis de salud. Además, el desarrollo de resistencia a los antibióticos en patógenos pulmonares como:Absceso por micobacteriaspara las cuales las opciones de tratamiento ya son limitadas, un problema grave para los pacientes con fibrosis quística y las personas inmunocomprometidas.

Un estudio publicado recientemente en elActas de la Academia Nacional de CienciasSe investigaron nuevas versiones de rifamicinas, antibióticos tradicionalmente utilizados para tratar la tuberculosis, para combatir infecciones pulmonares graves causadas porM. absceso. Los investigadores también examinaron modificaciones del fármaco que podrían aumentar su potencia y reducir las interacciones dañinas con otros medicamentos.

Tratar las infecciones por micobacterias.

Las rifamicinas son antibióticos esenciales que se usan comúnmente para tratar la tuberculosis. Estos medicamentos atacan y eliminan eficazmente diversas poblaciones de micobacterias. Sin embargo, su eficacia se limita a las infecciones pulmonares causadas porM. abscesouna micobacteria no tuberculosa, ya que la bacteria tiene resistencia intrínseca a muchos antibióticos.

Absceso por micobacteriasDesarrolla resistencia a través de mecanismos que implican la inactivación de fármacos. Las rifamicinas también crean el riesgo de interacciones medicamentosas negativas al afectar las enzimas hepáticas. Esto es particularmente problemático para pacientes con afecciones como fibrosis quística o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que requieren múltiples medicamentos. Estas preocupaciones subrayan la necesidad urgente de nuevas rifamicinas contra las que somos más fuertes.M. abscesoy tener menos interacciones medicamentosas.

Sobre el estudio

En el presente estudio, investigadores de EE. UU. y Alemania identificaron y evaluaron nuevos compuestos de rifamicina mediante un proceso de varios pasos. Comenzaron sintetizando varios análogos del antibiótico rifamicina rifabutina y examinando su capacidad para inhibir el crecimiento de ambos tipos salvajes.M. abscesoy una cepa mutante que carece de la enzima adenosina difosfato (ADP)-ribosiltransferasa (ARR), que confiere resistencia a las rifamicinas.

Esta selección inicial tenía como objetivo seleccionar compuestos que pudieran superar el mecanismo de resistencia intrínseco de la bacteria. Los compuestos que mostraron una eficacia favorable avanzaron a la siguiente etapa en la que se evaluó su unión a proteínas plasmáticas en plasma humano y de ratón.

Luego, los investigadores utilizaron modelos de ratón para estudiar la farmacocinética de los compuestos, cómo los medicamentos se mueven a través del cuerpo y su absorción por los macrófagos, un tipo de célula inmune que ataca a las bacterias en las lesiones pulmonares. Esto ayudó a predecir qué tan bien los fármacos alcanzarían su objetivo en los tejidos infectados. Se seleccionaron compuestos con propiedades farmacocinéticas prometedoras comparables o mejores que las de la rifabutina para una evaluación adicional.

Los compuestos seleccionados se sometieron a perfiles biológicos adicionales para evaluar exhaustivamente su eficacia.M. absceso. Esto implicó evaluar su actividad bactericida contra diferentes formas de la bacteria, como extracelular (fuera de las células), intracelular (dentro de las células), replicante y no replicante. La actividad contra bacterias que no se replican es particularmente importante porque estas bacterias pueden sobrevivir en estado latente y, a menudo, son resistentes a los antibióticos.

Además, se examinó el potencial de interacciones entre fármacos midiendo la inducción de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en hepatocitos humanos. Esta enzima participa en el metabolismo de muchos fármacos y su inducción puede dar lugar a una eficacia reducida o un aumento de la toxicidad de otros fármacos. Finalmente, se evaluó la citotoxicidad de los compuestos, o su capacidad para dañar las células humanas, para determinar su perfil de seguridad.

Ideas clave

El estudio reveló varios análogos nuevos de rifamicina, en particular los candidatos principales UMN-120 y UMN-121, que pertenecen a una serie de carbamatos sustituidos con C25.M. abscesoEn comparación con el fármaco actual Rifabutina. Esta actividad mejorada se atribuyó a la modificación estratégica de estos análogos para superar los mecanismos de resistencia intrínsecos de la bacteria, en particular la ribosilación de ADP.

Los nuevos compuestos mostraron una fuerte actividad bactericida contra bacterias replicantes y no replicantes.M. abscesoincluidas las bacterias intracelulares ubicadas en los macrófagos. Esto fue particularmente notable porque las bacterias inasequibles y tolerantes a los medicamentos a menudo contribuían a la persistencia de la infección.

Un hallazgo clave del estudio fue la reducción del potencial de interacciones entre fármacos con los nuevos análogos de rifamicina. Las rifamicinas, incluida la rifabutina, pueden inducir la enzima CYP3A4, que desempeña un papel crucial en el metabolismo de varios fármacos. La inducción de CYP3A4 puede provocar una disminución de la eficacia o un aumento de la toxicidad de otros medicamentos. Los investigadores encontraron que algunos de los nuevos análogos, incluidos los candidatos principales, tenían una inducción de CYP3A4 significativamente menor en comparación con la rifabutina, lo que indica un riesgo reducido de tales interacciones. Fundamentalmente, estos compuestos conservaron una alta potencia.micobacteria tuberculosisLa causa de la tuberculosis, lo que significa que pueden tratar la tuberculosis sin la interacción común de las rifamicinas existentes, lo que proporciona un beneficio significativo para los pacientes coinfectados con el VIH.

Además, en modelos de ratón deM. abscesoEn la infección pulmonar, los compuestos principales UMN-120 y UMN-121 mostraron una eficacia notable. Cuando se administran como agentes individuales, se ha demostrado que son al menos tan eficaces como la terapia combinada con cuatro fármacos diferentes para reducir la carga bacteriana en los pulmones.

El estudio también evaluó la estabilidad y citotoxicidad de los nuevos compuestos. Los resultados mostraron que las nuevas rifamicinas eran en general menos lábiles metabólicamente que la rifabutina y mostraban perfiles de citotoxicidad favorables en ensayos de cultivos celulares.

restricciones

Los autores reconocieron que el estudio tenía algunas limitaciones. La farmacocinética y la farmacodinamia de los compuestos se evaluaron principalmente en modelos murinos de infección pulmonar aguda. Si bien estos resultados son prometedores, se necesita más investigación para confirmar su aplicabilidad en humanos. Además, el estudio no evaluó la actividad contra él.M. abscesoEn estructuras similares a biopelículas o modelos de infección crónica relevantes para enfermedades humanas en curso y que representan áreas para futuras investigaciones.

Conclusiones

JuntarM. abscesoy reducción del potencial de interacciones medicamentosas. Estos resultados brindan una oportunidad prometedora para el desarrollo de tratamientos mejorados paraM. abscesoInfecciones pulmonares y regímenes antituberculosos potencialmente más seguros y eficaces, apoyando su avance hacia la evaluación clínica y brindando esperanza a los pacientes con comorbilidades como el VIH y la fibrosis quística.

Fuentes: