Uudet rifamysiinilääkkeet taistelevat tehokkaammin antibioottiresistenttejä keuhkoinfektioita vastaan

Uudet rifamysiinilääkkeet taistelevat tehokkaammin antibioottiresistenttejä keuhkoinfektioita vastaan

Modifioidut antibiootit voittivat pysyvän keuhkojen patogeenin ja todistetusti metabolisen maamiinan, mikä tarjosi uutta toivoa potilaille, joilla on HIV, kystinen fibroosi ja tuberkuloosi.

Lääkeresistenttien bakteerien lisääntyminen on vakava terveyskriisi. Lisäksi antibioottiresistenssin kehittyminen keuhkojen patogeeneissä, kuten:Mycobacterium abscessjoiden hoitomahdollisuudet ovat jo rajalliset, vakava ongelma kystistä fibroosia sairastaville ja immuunipuutteisille henkilöille.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessaProceedings of the National Academy of SciencesTutkinut uusia versioita rifamysiinistä, antibiooteista, joita perinteisesti käytetään tuberkuloosin hoitoon, taistelemaan vakavia keuhkoinfektioita vastaan.M. Abscessus. Tutkijat tutkivat myös lääkkeen muutoksia, jotka voisivat lisätä sen vahvuutta ja vähentää haitallisia vuorovaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa.

Hoitaa mykobakteeri-infektioita

Rifamysiinit ovat välttämättömiä antibiootteja, joita käytetään yleisesti tuberkuloosin hoitoon. Nämä lääkkeet kohdistavat ja poistavat tehokkaasti erilaisia ​​mykobakteeripopulaatioita. Niiden tehokkuus rajoittuu kuitenkin aiheuttamiin keuhkoinfektioihinM. Abscessusei-tuberkuloottinen mykobakteeri, koska bakteerilla on luontainen vastustuskyky monille antibiooteille.

Mycobacterium abscesskehittää resistenssiä mekanismien kautta, joihin liittyy lääkkeiden inaktivointi. Rifamysiinit aiheuttavat myös negatiivisten lääkevuorovaikutusten riskin vaikuttamalla maksaentsyymeihin. Tämä on erityisen ongelmallista potilaille, joilla on sairaus, kuten kystinen fibroosi tai ihmisen immuunikatovirus (HIV), jotka tarvitsevat useita lääkkeitä. Nämä huolenaiheet korostavat uusien rifamysiinien kiireellistä tarvetta, joita vastaan ​​olemme vahvempiaM. Abscessusja niillä on vähemmän lääkevuorovaikutuksia.

Tietoja tutkimuksesta

Tässä tutkimuksessa yhdysvaltalaiset ja saksalaiset tutkijat tunnistivat ja arvioivat uusia rifamysiiniyhdisteitä monivaiheisella prosessilla. He aloittivat syntetisoimalla rifamysiiniantibiootin rifabutiinin erilaisia ​​analogeja ja tutkimalla niiden kykyä estää molempien villityyppien kasvua.M. Abscessusja mutanttikanta, josta puuttuu entsyymi adenosiinidifosfaatti (ADP)-ribosyylitransferaasi (ARR), joka antaa resistenssin rifamysiineille.

Tämän alkuseulonnan tavoitteena oli valita yhdisteitä, jotka voisivat voittaa bakteerin sisäisen resistenssimekanismin. Yhdisteet, jotka osoittivat suotuisaa tehoa, etenivät seuraavaan vaiheeseen, jossa niiden plasmaproteiinien sitoutuminen arvioitiin ihmisen ja hiiren plasmassa.

Tämän jälkeen tutkijat käyttivät hiirimalleja tutkiakseen yhdisteiden farmakokinetiikkaa, lääkkeiden liikkumista kehossa ja niiden ottamista makrofagien, eräänlaisen immuunisolun, bakteerien kanssa keuhkovaurioissa. Tämä auttoi ennustamaan, kuinka hyvin lääkkeet saavuttaisivat kohteensa tartunnan saaneissa kudoksissa. Lisäarviointia varten valittiin yhdisteet, joilla oli lupaavia farmakokineettisiä ominaisuuksia, jotka olivat verrattavissa rifabutiiniin tai sitä paremmat.

Valituille yhdisteille tehtiin ylimääräinen biologinen profilointi niiden tehokkuuden arvioimiseksi perusteellisestiM. Abscessus. Tähän sisältyi niiden bakterisidisen aktiivisuuden arvioiminen bakteerien eri muotoja vastaan, kuten solunulkoisia (solujen ulkopuolisia), solunsisäisiä (solujen sisällä), replikoituvia ja ei-replikoituvia. Toiminta replikoitumattomia bakteereja vastaan ​​on erityisen tärkeää, koska nämä bakteerit voivat selviytyä lepotilassa ja ovat usein resistenttejä antibiooteille.

Lisäksi mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutuksia tutkittiin mittaamalla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) -entsyymin induktio ihmisen maksasoluissa. Tämä entsyymi osallistuu monien lääkkeiden metaboliaan, ja sen induktio voi johtaa muiden lääkkeiden tehon heikkenemiseen tai lisääntyneeseen toksisuuteen. Lopuksi yhdisteiden sytotoksisuus tai niiden kyky vahingoittaa ihmissoluja arvioitiin niiden turvallisuusprofiilin määrittämiseksi.

Keskeiset oivallukset

Tutkimus paljasti useita uusia rifamysiinianalogeja, erityisesti johtavat ehdokkaat UMN-120 ja UMN-121, jotka kuuluvat C25-substituoituun karbamaattisarjaan.M. AbscessusVerrattuna nykyiseen lääkkeeseen Rifabutin. Tämä lisääntynyt aktiivisuus johtui näiden analogien strategisesta modifikaatiosta bakteerin sisäisten resistenssimekanismien, erityisesti ADP-ribosylaation, voittamiseksi.

Uudet yhdisteet osoittivat voimakasta bakterisidistä aktiivisuutta sekä replikoituvia että replikoitumattomia vastaanM. Abscessusmukaan lukien makrofageissa sijaitsevat solunsisäiset bakteerit. Tämä oli erityisen merkittävää, koska kohtuuhintaiset, lääkkeitä sietävät bakteerit vaikuttivat usein infektion jatkumiseen.

Tutkimuksen keskeinen havainto oli vähentynyt mahdollisuus lääkeaineinteraktioihin uusien rifamysiinianalogien kanssa. Rifamysiinit, mukaan lukien rifabutiini, voivat indusoida CYP3A4-entsyymiä, jolla on ratkaiseva rooli eri lääkkeiden metaboliassa. CYP3A4:n induktio voi johtaa muiden lääkkeiden tehon heikkenemiseen tai lisääntyneeseen toksisuuteen. Tutkijat havaitsivat, että joillakin uusilla analogeilla, mukaan lukien pääehdokkaat, oli merkittävästi pienempi CYP3A4-induktio rifabutiiniin verrattuna, mikä osoittaa tällaisten interaktioiden pienentyneen riskin. Ratkaisevaa on, että nämä yhdisteet säilyttivät korkean tehonsaMycobacterium tuberculosisTuberkuloosin syy, mikä tarkoittaa, että he voivat pystyä hoitamaan tuberkuloosia ilman olemassa oleville rifamysiineille yhteistä yhteisvaikutusvastuuta, mikä tarjoaa merkittävää hyötyä potilaille, joilla on samanaikaisesti HIV-infektio.

Lisäksi hiirimalleissaM. AbscessusKeuhkoinfektio, lyijyyhdisteet UMN-120 ja UMN-121 osoittivat huomattavaa tehokkuutta. Yksittäisinä lääkkeinä niiden on osoitettu olevan vähintään yhtä tehokkaita kuin yhdistelmähoito neljän eri lääkkeen kanssa vähentämään bakteerikuormaa keuhkoissa.

Tutkimuksessa arvioitiin myös uusien yhdisteiden stabiilisuus ja sytotoksisuus. Tulokset osoittivat, että uudet rifamysiinit olivat yleensä vähemmän metabolisesti labiileja kuin rifabutiini ja niillä oli suotuisat sytotoksisuusprofiilit soluviljelymäärityksissä.

rajoituksia

Kirjoittajat myönsivät, että tutkimuksella oli joitain rajoituksia. Yhdisteiden farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa arvioitiin ensisijaisesti akuutin keuhkoinfektion hiirimalleissa. Vaikka nämä tulokset ovat lupaavia, tarvitaan lisätutkimuksia niiden soveltuvuuden vahvistamiseksi ihmisille. Lisäksi tutkimuksessa ei arvioitu toimintaa sitä vastaanM. AbscessusBiofilmin kaltaisissa rakenteissa tai kroonisissa infektiomalleissa, jotka liittyvät meneillään oleviin ihmisten sairauksiin ja edustavat tulevaisuuden tutkimusalueita.

Johtopäätökset

Laita yhteenM. Abscessusja vähentää lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Nämä tulokset tarjoavat lupaavan mahdollisuuden kehittää parempia hoitojaM. AbscessusKeuhkoinfektiot ja mahdollisesti turvallisemmat ja tehokkaammat tuberkuloosihoito-ohjelmat, jotka tukevat niiden etenemistä kliiniseen arviointiin ja tuovat toivoa potilaille, joilla on samanaikaisia ​​sairauksia, kuten HIV ja kystinen fibroosi.

Lähteet: