Novi lijekovi s rifamicinom učinkovitije se bore protiv infekcija pluća otpornih na antibiotike

Novi lijekovi s rifamicinom učinkovitije se bore protiv infekcija pluća otpornih na antibiotike

Modificirani antibiotici pobijedili su upornog plućnog patogena i dokazanu metaboličku nagaznu minu, nudeći novu nadu za pacijente s HIV-om, cističnom fibrozom i koinfekcijom od tuberkuloze.

Porast bakterija otpornih na lijekove velika je zdravstvena kriza. Osim toga, razvoj otpornosti na antibiotike kod plućnih patogena kao što su:Mycobacterium apscesza koje su mogućnosti liječenja već ograničene, što predstavlja ozbiljan problem za pacijente s cističnom fibrozom i imunokompromitirane osobe.

Nedavno objavljena studija uZbornik radova Nacionalne akademije znanostiIstraživao je nove verzije rifamicina, antibiotika koji se tradicionalno koriste za liječenje tuberkuloze, za borbu protiv ozbiljnih infekcija pluća uzrokovanihM. Apsces. Istraživači su također ispitivali modifikacije lijeka koje bi mogle povećati njegovu snagu i smanjiti štetne interakcije s drugim lijekovima.

Liječenje mikobakterijskih infekcija

Rifamicini su esencijalni antibiotici koji se obično koriste za liječenje tuberkuloze. Ovi lijekovi učinkovito ciljano eliminiraju različite populacije mikobakterija. Međutim, njihova je učinkovitost ograničena na infekcije pluća uzrokovaneM. Apscesnetuberkulozna mikobakterija, budući da bakterija ima svojstvenu otpornost na mnoge antibiotike.

Mycobacterium apscesrazvija otpornost putem mehanizama koji uključuju inaktivaciju lijeka. Rifamicini također stvaraju rizik od negativnih interakcija lijekova utječući na jetrene enzime. Ovo je posebno problematično za pacijente sa stanjima kao što su cistična fibroza ili virus humane imunodeficijencije (HIV) kojima je potrebno više lijekova. Ove zabrinutosti naglašavaju hitnu potrebu za novim rifamicinima protiv kojih smo jačiM. Apscesi imaju manje interakcija s lijekovima.

O studiju

U ovoj studiji, istraživači iz SAD-a i Njemačke identificirali su i evaluirali nove spojeve rifamicina kroz proces u više koraka. Počeli su sintetiziranjem različitih analoga rifamicinskog antibiotika rifabutina i ispitivanjem njihove sposobnosti da inhibiraju rast obje divlje vrsteM. Apscesi mutirani soj kojem nedostaje enzim adenozin difosfat (ADP)-riboziltransferaza (ARR), koji daje otpornost na rifamicine.

Ovaj početni pregled imao je za cilj odabrati spojeve koji bi mogli nadvladati intrinzični mehanizam otpornosti bakterije. Spojevi koji su pokazali povoljnu učinkovitost napredovali su u sljedeću fazu gdje je njihovo vezanje na proteine ​​plazme procijenjeno u ljudskoj i mišjoj plazmi.

Istraživači su zatim upotrijebili mišje modele kako bi proučili farmakokinetiku spojeva, kako se lijekovi kreću tijelom i njihov unos od strane makrofaga, vrste imunoloških stanica koje angažiraju bakterije u lezijama pluća. To je pomoglo u predviđanju koliko će dobro lijekovi doći do cilja u zaraženim tkivima. Za daljnju evaluaciju odabrani su spojevi s obećavajućim farmakokinetičkim svojstvima usporedivim ili boljim od rifabutina.

Odabrani spojevi prošli su dodatno biološko profiliranje kako bi se temeljito procijenila njihova učinkovitostM. Apsces. To je uključivalo procjenu njihove baktericidne aktivnosti protiv različitih oblika bakterija, poput ekstracelularnih (izvan stanica), intracelularnih (unutar stanica), replicirajućih i nereplicirajućih. Djelovanje protiv bakterija koje se ne repliciraju posebno je važno jer te bakterije mogu preživjeti u stanju mirovanja i često su otporne na antibiotike.

Uz to, ispitivana je mogućnost interakcija između lijekova mjerenjem indukcije enzima citokroma P450 3A4 (CYP3A4) u ljudskim hepatocitima. Ovaj enzim je uključen u metabolizam mnogih lijekova, a njegova indukcija može dovesti do smanjene učinkovitosti ili povećane toksičnosti drugih lijekova. Konačno, procijenjena je citotoksičnost spojeva ili njihova sposobnost da oštete ljudske stanice kako bi se odredio njihov sigurnosni profil.

Ključni uvidi

Studija je otkrila nekoliko novih analoga rifamicina, posebice vodeće kandidate UMN-120 i UMN-121, koji pripadaju C25-supstituiranoj seriji karbamataM. ApscesU usporedbi s trenutnim lijekom Rifabutin. Ova pojačana aktivnost pripisana je strateškoj modifikaciji ovih analoga kako bi se prevladali intrinzični mehanizmi otpornosti bakterije, posebno ADP-ribozilacija.

Novi spojevi pokazali su snažnu baktericidnu aktivnost protiv replicirajućih i nereplicirajućih spojevaM. Apscesuključujući unutarstanične bakterije smještene u makrofagima. To je bilo osobito vidljivo jer su nepriuštive bakterije otporne na lijekove često pridonosile postojanju infekcije.

Ključno otkriće studije bio je smanjeni potencijal za interakcije između lijekova s ​​novim analozima rifamicina. Rifamicini, uključujući rifabutin, mogu inducirati enzim CYP3A4, koji ima ključnu ulogu u metabolizmu raznih lijekova. Indukcija CYP3A4 može rezultirati smanjenom djelotvornošću ili povećanom toksičnošću drugih lijekova. Istraživači su otkrili da su neki od novih analoga, uključujući vodeće kandidate, imali znatno nižu indukciju CYP3A4 u usporedbi s rifabutinom, što ukazuje na smanjeni rizik od takvih interakcija. Najvažnije je da su ti spojevi zadržali visoku moćMycobacterium tuberculosisUzrok tuberkuloze, što znači da bi mogli liječiti tuberkulozu bez sklonosti interakciji koja je uobičajena za postojeće rifamicine, pružajući značajnu korist za pacijente koinficirane HIV-om.

Osim toga, u modelima miša odM. ApscesInfekcija pluća, vodeći spojevi UMN-120 i UMN-121 pokazali su izuzetnu učinkovitost. Kada se primjenjuju kao pojedinačni agensi, pokazalo se da su barem jednako učinkoviti kao kombinirana terapija s četiri različita lijeka u smanjenju bakterijskog opterećenja u plućima.

Studija je također procijenila stabilnost i citotoksičnost novih spojeva. Rezultati su pokazali da su novi rifamicini općenito manje metabolički labilni od rifabutina i da pokazuju povoljne profile citotoksičnosti u testovima stanične kulture.

ograničenja

Autori su priznali da studija ima neka ograničenja. Farmakokinetika i farmakodinamika spojeva procijenjene su prvenstveno na mišjim modelima akutne infekcije pluća. Iako su ovi rezultati obećavajući, potrebna su daljnja istraživanja kako bi se potvrdila njihova primjenjivost na ljude. Osim toga, studija nije procijenila aktivnost protiv njegaM. ApscesU strukturama sličnim biofilmu ili modelima kroničnih infekcija koji su relevantni za tekuću ljudsku bolest i predstavljaju područja za buduća istraživanja.

Zaključci

SastavitiM. Apscesi smanjena mogućnost interakcija lijekova. Ovi rezultati pružaju obećavajuću priliku za razvoj poboljšanih tretmana zaM. ApscesPlućne infekcije i potencijalno sigurniji i učinkovitiji režimi tuberkuloze, podržavajući njihov napredak u kliničkoj procjeni i donoseći nadu pacijentima s komorbiditetima kao što su HIV i cistična fibroza.

Izvori: