Az új rifamicin gyógyszerek hatékonyabban küzdenek az antibiotikum-rezisztens tüdőfertőzések ellen

Az új rifamicin gyógyszerek hatékonyabban küzdenek az antibiotikum-rezisztens tüdőfertőzések ellen

A módosított antibiotikumok legyőzték a perzisztens tüdőkórokozót és egy bizonyítottan metabolikus taposóaknát, új reményt kínálva a HIV-vel, cisztás fibrózissal és tbc-vel együtt fertőzött betegeknek.

A gyógyszerrezisztens baktériumok számának növekedése súlyos egészségügyi válságot jelent. Ezenkívül az antibiotikum-rezisztencia kialakulása olyan tüdőkórokozókban, mint például:Mycobacterium tályogamelyre a kezelési lehetőségek már korlátozottak, ami komoly problémát jelent a cisztás fibrózisos betegek és az immunhiányos egyének számára.

Egy nemrég megjelent tanulmány aProceedings of the National Academy of SciencesKutatta a rifamicinek új változatait, amelyek hagyományosan a tuberkulózis kezelésére használt antibiotikumok, amelyek a súlyos tüdőfertőzések leküzdésére szolgálnak.M. Abscessus. A kutatók megvizsgálták a gyógyszer olyan módosításait is, amelyek növelhetik annak erejét és csökkenthetik a káros kölcsönhatásokat más gyógyszerekkel.

A mikobakteriális fertőzések kezelése

A rifamicinek esszenciális antibiotikumok, amelyeket általában a tuberkulózis kezelésére használnak. Ezek a gyógyszerek hatékonyan célozzák meg és távolítják el a különféle mikobaktérium-populációkat. Hatékonyságuk azonban az által okozott tüdőfertőzésekre korlátozódikM. Abscessusnem tuberkulózisos mikobaktérium, mivel a baktérium számos antibiotikummal szemben belső rezisztenciával rendelkezik.

Mycobacterium tályogrezisztenciát fejleszt ki a gyógyszerinaktivációval járó mechanizmusok révén. A rifamicinek a májenzimekre ható negatív gyógyszerkölcsönhatások kockázatát is növelik. Ez különösen problémás a cisztás fibrózisban vagy a humán immundeficiencia vírusban (HIV) szenvedő betegeknél, akiknek több gyógyszerre van szükségük. Ezek az aggodalmak alátámasztják, hogy sürgősen szükség van új rifamicinekre, amelyek ellen erősebbek vagyunkM. Abscessusés kevesebb gyógyszerkölcsönhatásuk van.

A tanulmányról

Jelen tanulmányban az Egyesült Államokból és Németországból származó kutatók többlépcsős eljárással azonosítottak és értékeltek új rifamicin vegyületeket. A rifabutin rifamicin antibiotikum különféle analógjainak szintetizálásával kezdték, és megvizsgálták, hogy képesek-e gátolni mindkét vad típus növekedését.M. Abscessusés egy mutáns törzs, amelyből hiányzik az adenozin-difoszfát (ADP)-ribozil-transzferáz (ARR) enzim, amely rezisztenciát biztosít a rifamicinekkel szemben.

Ennek a kezdeti szűrésnek az volt a célja, hogy olyan vegyületeket válasszanak ki, amelyek képesek legyőzni a baktérium belső rezisztencia mechanizmusát. Azok a vegyületek, amelyek kedvező hatást mutattak, a következő szakaszba léptek, ahol plazmafehérje-kötődését emberi és egérplazmában értékelték.

A kutatók ezután egérmodellek segítségével tanulmányozták a vegyületek farmakokinetikáját, azt, hogy a gyógyszerek hogyan mozognak a szervezetben, és hogyan veszik fel a makrofágokat, egy olyan típusú immunsejtet, amely megköti a baktériumokat a tüdőkárosodásban. Ez segített megjósolni, hogy a gyógyszerek milyen jól érik el céljukat a fertőzött szövetekben. A rifabutinhoz hasonló vagy jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket választottak ki további értékelésre.

A kiválasztott vegyületeket további biológiai profilozásnak vetették alá, hogy alaposan kiértékeljék hatékonyságukatM. Abscessus. Ez magában foglalta a baktériumok különböző formáival szembeni baktericid hatásuk értékelését, például az extracelluláris (külső sejtek), az intracelluláris (a sejteken belüli), a replikáló és nem replikálódó baktériumokkal szemben. A nem szaporodó baktériumok elleni aktivitás különösen fontos, mivel ezek a baktériumok alvó állapotban is túlélhetnek, és gyakran rezisztensek az antibiotikumokkal szemben.

Ezenkívül megvizsgálták a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetőségét a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim humán hepatocitákban történő indukciójának mérésével. Ez az enzim számos gyógyszer metabolizmusában vesz részt, és indukciója más gyógyszerek hatékonyságának csökkenését vagy megnövekedett toxicitását eredményezheti. Végül értékeltük a vegyületek citotoxicitását, illetve az emberi sejteket károsító képességüket, hogy meghatározzuk biztonsági profiljukat.

Kulcsfontosságú betekintések

A tanulmány számos új rifamicin analógot tárt fel, különösen az UMN-120 és UMN-121 vezető jelölteket, amelyek egy C25-szubsztituált karbamát sorozathoz tartoznak.M. AbscessusA jelenlegi Rifabutin gyógyszerhez képest. Ezt a fokozott aktivitást ezen analógok stratégiai módosításának tulajdonították, hogy legyőzzék a baktérium belső rezisztencia mechanizmusait, különösen az ADP-ribozilációt.

Az új vegyületek erős baktericid hatást mutattak mind a szaporodó, mind a nem replikálódóval szembenM. Abscessusbeleértve a makrofágokban elhelyezkedő intracelluláris baktériumokat. Ez különösen azért volt figyelemreméltó, mert a megfizethetetlen, gyógyszertűrő baktériumok gyakran hozzájárultak a fertőzés fennmaradásához.

A vizsgálat kulcsfontosságú megállapítása az új rifamicin analógokkal való gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások csökkentése volt. A rifamicinek, beleértve a rifabutint is, indukálhatják a CYP3A4 enzimet, amely döntő szerepet játszik a különböző gyógyszerek metabolizmusában. A CYP3A4 indukciója csökkentheti más gyógyszerek hatékonyságát vagy megnövekedett toxicitását. A kutatók azt találták, hogy egyes új analógok, köztük a vezető jelöltek, szignifikánsan alacsonyabb CYP3A4-indukciót mutattak a rifabutinhoz képest, ami az ilyen kölcsönhatások kockázatának csökkenését jelzi. Lényeges, hogy ezek a vegyületek megőrizték nagy hatékonyságukatMycobacterium tuberculosisA tbc oka, ami azt jelenti, hogy képesek lehetnek kezelni a tbc-t a meglévő rifamicinekre jellemző interakciós felelősség nélkül, ami jelentős előnyt jelent a HIV-vel egyidejűleg fertőzött betegek számára.

Ezenkívül az egérmodellekbenM. AbscessusTüdőfertőzés, az UMN-120 és UMN-121 ólomvegyületek figyelemre méltó hatékonyságot mutattak. Egyedi szerekként alkalmazva legalább olyan hatékonynak bizonyultak, mint a négy különböző gyógyszerrel végzett kombinált terápia a tüdő bakteriális terhelésének csökkentésében.

A tanulmány az új vegyületek stabilitását és citotoxicitását is értékelte. Az eredmények azt mutatták, hogy az új rifamicinek általában kevésbé voltak metabolikusan labilisak, mint a rifabutin, és kedvező citotoxicitási profilt mutattak a sejttenyésztési vizsgálatokban.

korlátozásokat

A szerzők elismerték, hogy a tanulmánynak vannak korlátai. A vegyületek farmakokinetikáját és farmakodinamikáját elsősorban az akut tüdőfertőzés egérmodelljeiben értékelték. Bár ezek az eredmények ígéretesek, további kutatásokra van szükség annak igazolására, hogy alkalmazhatók az emberekre. Ezenkívül a tanulmány nem értékelte a tevékenységet ezzel szembenM. AbscessusBiofilm-szerű struktúrákban vagy krónikus fertőzési modellekben, amelyek relevánsak a folyamatban lévő emberi betegségek szempontjából, és amelyek a jövőbeni vizsgálatok területét képviselik.

Következtetések

ÖsszerakniM. Abscessusés csökkenti a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét. Ezek az eredmények ígéretes lehetőséget kínálnak a jobb kezelések kifejlesztéséreM. AbscessusTüdőfertőzések és potenciálisan biztonságosabb és hatékonyabb tuberkulózis-kezelések, amelyek támogatják a klinikai értékelésben való előrehaladást, és reményt adnak az olyan társbetegségekben szenvedő betegeknek, mint a HIV és a cisztás fibrózis.

Források: