Nauji rifamicino vaistai veiksmingiau kovoja su antibiotikams atspariomis plaučių infekcijomis

Nauji rifamicino vaistai veiksmingiau kovoja su antibiotikams atspariomis plaučių infekcijomis

Modifikuoti antibiotikai nugalėjo nuolatinį plaučių patogeną ir įrodytą metabolinę miną, suteikdami naujų vilčių pacientams, sergantiems ŽIV, cistine fibroze ir tuberkulioze.

Vaistams atsparių bakterijų augimas yra didelė sveikatos krizė. Be to, plaučių patogenų, tokių kaip:Mikobakterijų abscesaskurių gydymo galimybės jau yra ribotos, tai rimta problema pacientams, sergantiems cistine fibroze ir asmenims, kurių imunitetas nusilpęs.

Neseniai paskelbtas tyrimasNacionalinės mokslų akademijos darbaiIštyrė naujas rifamicinų, antibiotikų, tradiciškai naudojamų tuberkuliozei gydyti, versijas, skirtas kovoti su sunkiomis plaučių infekcijomis, kurias sukeliaM. Abscesas. Tyrėjai taip pat ištyrė vaisto modifikacijas, kurios galėtų padidinti jo stiprumą ir sumažinti žalingą sąveiką su kitais vaistais.

Gydyti mikobakterines infekcijas

Rifamicinai yra pagrindiniai antibiotikai, dažniausiai naudojami tuberkuliozei gydyti. Šie vaistai veiksmingai nukreipia ir pašalina įvairias mikobakterijų populiacijas. Tačiau jų veiksmingumas apsiriboja plaučių infekcijomis, kurias sukeliaM. Abscesasne tuberkuliozinė mikobakterija, nes bakterija turi vidinį atsparumą daugeliui antibiotikų.

Mikobakterijų abscesasišsivysto atsparumas per mechanizmus, susijusius su vaistų inaktyvavimu. Rifamicinai taip pat kelia neigiamos vaistų sąveikos riziką, paveikdami kepenų fermentus. Tai ypač problematiška pacientams, sergantiems cistine fibroze arba žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV), kuriems reikia kelių vaistų. Šie rūpesčiai pabrėžia, kad skubiai reikia naujų rifamicinų, prieš kuriuos esame stipresniM. Abscesasir turi mažiau vaistų sąveikos.

Apie studiją

Šiame tyrime JAV ir Vokietijos mokslininkai nustatė ir įvertino naujus rifamicino junginius per kelių etapų procesą. Jie pradėjo sintetinti įvairius rifamicino antibiotiko rifabutino analogus ir tikrinti jų gebėjimą slopinti abiejų laukinių tipų augimą.M. Abscesasir mutantinė padermė, neturinti fermento adenozindifosfato (ADP)-riboziltransferazės (ARR), kuri suteikia atsparumą rifamicinams.

Šiuo pradiniu tyrimu buvo siekiama atrinkti junginius, kurie galėtų įveikti vidinį bakterijos atsparumo mechanizmą. Junginiai, kurių veiksmingumas buvo palankus, perėjo į kitą etapą, kuriame buvo įvertintas jų prisijungimas prie plazmos baltymų žmogaus ir pelių plazmoje.

Tada tyrėjai naudojo pelių modelius, kad ištirtų junginių farmakokinetiką, kaip vaistai juda per kūną ir kaip juos pasisavina makrofagai – imuninės ląstelės, kurios įtraukia bakterijas į plaučių pažeidimus. Tai padėjo numatyti, kaip vaistai pasieks savo tikslą užkrėstuose audiniuose. Tolimesniam vertinimui buvo atrinkti junginiai, kurių farmakokinetinės savybės yra panašios į rifabutiną arba geresnės už ją.

Pasirinktiems junginiams buvo atliktas papildomas biologinis profiliavimas, siekiant nuodugniai įvertinti jų veiksmingumąM. Abscesas. Tai apėmė jų baktericidinio aktyvumo įvertinimą prieš įvairias bakterijų formas, tokias kaip tarpląstelinės (išorinės ląstelės), tarpląstelinės (ląstelių viduje), besidauginančios ir nesidauginančios. Aktyvumas prieš nesidauginančias bakterijas yra ypač svarbus, nes šios bakterijos gali išgyventi ramybės būsenoje ir dažnai yra atsparios antibiotikams.

Be to, buvo ištirta vaistų ir vaistų sąveikos galimybė, matuojant citochromo P450 3A4 (CYP3A4) fermento indukciją žmogaus hepatocituose. Šis fermentas dalyvauja daugelio vaistų metabolizme, todėl jo indukcija gali sumažinti kitų vaistų veiksmingumą arba padidinti toksiškumą. Galiausiai, siekiant nustatyti jų saugumo profilį, buvo įvertintas junginių citotoksiškumas arba jų gebėjimas pažeisti žmogaus ląsteles.

Pagrindinės įžvalgos

Tyrimas atskleidė keletą naujų rifamicino analogų, ypač pirmaujančius kandidatus UMN-120 ir UMN-121, kurie priklauso C25 pakeistų karbamato serijai.M. AbscesasPalyginti su dabartiniu vaistu Rifabutinu. Šis padidėjęs aktyvumas buvo priskirtas strateginiam šių analogų modifikavimui, siekiant įveikti vidinius bakterijos atsparumo mechanizmus, ypač ADP-ribozilinimą.

Nauji junginiai pasižymėjo stipriu baktericidiniu poveikiu tiek besikartojantiems, tiek nesikartojantiemsM. Abscesasįskaitant tarpląstelines bakterijas, esančias makrofaguose. Tai buvo ypač pastebima, nes neįperkamos, vaistams atsparios bakterijos dažnai prisidėjo prie infekcijos išlikimo.

Pagrindinė tyrimo išvada buvo sumažėjusi vaistų sąveikos su naujais rifamicino analogais galimybė. Rifamicinai, įskaitant rifabutiną, gali indukuoti CYP3A4 fermentą, kuris atlieka lemiamą vaidmenį įvairių vaistų metabolizme. Dėl CYP3A4 indukcijos gali sumažėti kitų vaistų veiksmingumas arba padidėti toksiškumas. Tyrėjai nustatė, kad kai kurie nauji analogai, įskaitant pagrindinius kandidatus, turėjo žymiai mažesnę CYP3A4 indukciją, palyginti su rifabutinu, o tai rodo sumažėjusią tokios sąveikos riziką. Svarbiausia, kad šie junginiai išlaikė didelį stiprumąMycobacterium tuberculosisTB priežastis, t.

Be to, pelių modeliuoseM. AbscesasPlaučių infekcija, švino junginiai UMN-120 ir UMN-121 parodė puikų veiksmingumą. Įrodyta, kad vartojant kaip atskirus preparatus, jie yra bent tokie pat veiksmingi kaip kombinuotas gydymas su keturiais skirtingais vaistais, siekiant sumažinti bakterijų kiekį plaučiuose.

Tyrime taip pat buvo įvertintas naujų junginių stabilumas ir citotoksiškumas. Rezultatai parodė, kad nauji rifamicinai paprastai buvo mažiau metaboliškai labilūs nei rifabutinas, o ląstelių kultūros tyrimuose jų citotoksiškumo profiliai buvo palankūs.

apribojimai

Autoriai pripažino, kad tyrimas turėjo tam tikrų apribojimų. Junginių farmakokinetika ir farmakodinamika pirmiausia buvo vertinama naudojant ūminės plaučių infekcijos pelių modelius. Nors šie rezultatai yra daug žadantys, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų patvirtintas jų pritaikymas žmonėms. Be to, tyrime nebuvo įvertinta veikla prieš jąM. AbscesasĮ bioplėvelę panašiose struktūrose arba lėtinių infekcijų modeliuose, susijusiuose su vykstančiomis žmonių ligomis ir atspindinčiomis būsimų tyrimų sritis.

Išvados

Sudėti kartuM. Abscesasir sumažinta vaistų sąveikos galimybė. Šie rezultatai suteikia daug žadančią galimybę kurti patobulintus gydymo būdusM. AbscesasPlaučių infekcijos ir potencialiai saugesni bei veiksmingesni tuberkuliozės gydymo režimai, padedantys jiems atlikti klinikinį įvertinimą ir suteikti vilties pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis, tokiomis kaip ŽIV ir cistinė fibrozė.

Šaltiniai: