Nieuwe rifamycinemedicijnen bestrijden antibioticaresistente longinfecties effectiever

Nieuwe rifamycinemedicijnen bestrijden antibioticaresistente longinfecties effectiever

Gemodificeerde antibiotica versloegen een persistent longpathogeen en een bewezen metabolische landmijn, wat nieuwe hoop bood voor patiënten met HIV, cystische fibrose en co-infecties met tuberculose.

De opkomst van resistente bacteriën is een grote gezondheidscrisis. Bovendien is de ontwikkeling van antibioticaresistentie bij longpathogenen zoals:Mycobacterium-abceswaarvoor de behandelingsopties al beperkt zijn, wat een ernstig probleem is voor patiënten met cystische fibrose en immuungecompromitteerde personen.

Een onlangs gepubliceerde studie in deProceedings van de Nationale Academie van WetenschappenOnderzoek gedaan naar nieuwe versies van rifamycines, antibiotica die traditioneel worden gebruikt voor de behandeling van tuberculose, ter bestrijding van ernstige longinfecties veroorzaakt doorM. Abces. Onderzoekers onderzochten ook aanpassingen aan het medicijn die de sterkte ervan konden vergroten en schadelijke interacties met andere medicijnen konden verminderen.

Behandel mycobacteriële infecties

Rifamycinen zijn essentiële antibiotica die vaak worden gebruikt bij de behandeling van tuberculose. Deze medicijnen richten zich effectief op verschillende mycobacteriënpopulaties en elimineren deze. De effectiviteit ervan is echter beperkt tot longinfecties veroorzaakt doorM. Abceseen niet-tuberculeuze mycobacterie, aangezien de bacterie intrinsieke resistentie heeft tegen veel antibiotica.

Mycobacterium-abcesontwikkelt resistentie via mechanismen waarbij geneesmiddelen worden geïnactiveerd. Rifamycines creëren ook het risico op negatieve geneesmiddelinteracties door de leverenzymen te beïnvloeden. Dit is vooral problematisch voor patiënten met aandoeningen zoals cystische fibrose of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die meerdere medicijnen nodig hebben. Deze zorgen onderstrepen de dringende behoefte aan nieuwe rifamycines waar we sterker tegen zijnM. Abcesen hebben minder geneesmiddelinteracties.

Over de studie

In de huidige studie hebben onderzoekers uit de VS en Duitsland nieuwe rifamycineverbindingen geïdentificeerd en geëvalueerd via een meerstapsproces. Ze begonnen met het synthetiseren van verschillende analogen van het rifamycine-antibioticum rifabutine en het screenen op hun vermogen om de groei van beide wilde typen te remmen.M. Abcesen een mutante stam zonder het enzym adenosinedifosfaat (ADP)-ribosyltransferase (ARR), dat resistentie tegen rifamycinen verleent.

Deze eerste screening was bedoeld om verbindingen te selecteren die het intrinsieke resistentiemechanisme van de bacterie zouden kunnen overwinnen. Verbindingen die een gunstige werkzaamheid vertoonden, gingen door naar de volgende fase waarin hun plasma-eiwitbinding werd geëvalueerd in menselijk en muizenplasma.

De onderzoekers gebruikten vervolgens muismodellen om de farmacokinetiek van de verbindingen te bestuderen, hoe de medicijnen door het lichaam bewegen en hun opname door macrofagen, een soort immuuncel die bacteriën in longlaesies betrekt. Dit hielp voorspellen hoe goed de medicijnen hun doel in geïnfecteerde weefsels zouden bereiken. Verbindingen met veelbelovende farmacokinetische eigenschappen vergelijkbaar met of beter dan rifabutine werden geselecteerd voor verdere evaluatie.

De geselecteerde verbindingen ondergingen aanvullende biologische profilering om hun effectiviteit grondig te evaluerenM. Abces. Dit omvatte het evalueren van hun bacteriedodende activiteit tegen verschillende vormen van de bacteriën, zoals extracellulair (buiten cellen), intracellulair (binnen cellen), replicerend en niet-replicerend. De activiteit tegen niet-replicerende bacteriën is vooral belangrijk omdat deze bacteriën in een slapende toestand kunnen overleven en vaak resistent zijn tegen antibiotica.

Bovendien werd het potentieel voor geneesmiddelinteracties onderzocht door de inductie van het cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-enzym in menselijke hepatocyten te meten. Dit enzym is betrokken bij het metabolisme van veel geneesmiddelen en de inductie ervan kan resulteren in een verminderde werkzaamheid of verhoogde toxiciteit van andere geneesmiddelen. Ten slotte werd de cytotoxiciteit van de verbindingen, of hun vermogen om menselijke cellen te beschadigen, geëvalueerd om hun veiligheidsprofiel te bepalen.

Belangrijkste inzichten

De studie bracht verschillende nieuwe rifamycine-analogen aan het licht, met name de belangrijkste kandidaten UMN-120 en UMN-121, die tot een C25-gesubstitueerde carbamaatreeks behoren.M. AbcesVergeleken met het huidige medicijn Rifabutine. Deze verhoogde activiteit werd toegeschreven aan de strategische modificatie van deze analogen om de intrinsieke resistentiemechanismen van de bacterie, met name ADP-ribosylatie, te overwinnen.

De nieuwe verbindingen vertoonden een sterke bacteriedodende activiteit tegen zowel replicerend als niet-replicerendM. Abcesinclusief intracellulaire bacteriën in macrofagen. Dit was vooral opmerkelijk omdat onbetaalbare, medicijntolerante bacteriën vaak bijdroegen aan het voortduren van infecties.

Een belangrijke bevinding van het onderzoek was het verminderde potentieel voor geneesmiddelinteracties met de nieuwe rifamycine-analogen. Rifamycinen, waaronder rifabutine, kunnen het CYP3A4-enzym induceren, dat een cruciale rol speelt in het metabolisme van verschillende geneesmiddelen. Inductie van CYP3A4 kan resulteren in een verminderde werkzaamheid of verhoogde toxiciteit van andere medicijnen. De onderzoekers ontdekten dat sommige van de nieuwe analogen, waaronder de belangrijkste kandidaten, een significant lagere CYP3A4-inductie hadden vergeleken met rifabutine, wat wijst op een verminderd risico op dergelijke interacties. Cruciaal was dat deze verbindingen een hoge potentie behieldenMycobacterium tuberculoseDe oorzaak van tuberculose, wat betekent dat ze tuberculose mogelijk kunnen behandelen zonder de wisselwerking die gebruikelijk is bij bestaande rifamycines, wat een aanzienlijk voordeel oplevert voor patiënten die gelijktijdig met HIV zijn geïnfecteerd.

Bovendien is in muismodellen vanM. AbcesBij longinfectie vertoonden de hoofdverbindingen UMN-120 en UMN-121 opmerkelijke effectiviteit. Wanneer ze als individuele middelen worden toegediend, is aangetoond dat ze minstens zo effectief zijn als een combinatietherapie met vier verschillende geneesmiddelen bij het verminderen van de bacteriële belasting in de longen.

De studie evalueerde ook de stabiliteit en cytotoxiciteit van de nieuwe verbindingen. De resultaten toonden aan dat de nieuwe rifamycinen over het algemeen minder metabolisch labiel waren dan rifabutine en gunstige cytotoxiciteitsprofielen vertoonden in celkweektesten.

beperkingen

De auteurs erkenden dat het onderzoek enkele beperkingen had. De farmacokinetiek en farmacodynamiek van de verbindingen werden voornamelijk geëvalueerd in muismodellen van acute longinfectie. Hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, is verder onderzoek nodig om de toepasbaarheid ervan op mensen te bevestigen. Bovendien werd in het onderzoek de activiteit er niet tegen beoordeeldM. AbcesIn biofilmachtige structuren of chronische infectiemodellen die relevant zijn voor aanhoudende ziekten bij de mens en die gebieden vertegenwoordigen voor toekomstig onderzoek.

Conclusies

In elkaar gezetM. Abcesen een verminderd potentieel voor geneesmiddelinteracties. Deze resultaten bieden een veelbelovende mogelijkheid voor de ontwikkeling van verbeterde behandelingen voorM. AbcesLonginfecties en potentieel veiligere en effectievere tuberculoseregimes, die de voortgang ervan naar klinische evaluatie ondersteunen en hoop bieden aan patiënten met comorbiditeiten zoals HIV en cystische fibrose.

Bronnen: