Novos medicamentos à base de rifamicina combatem infecções pulmonares resistentes a antibióticos de forma mais eficaz

Novos medicamentos à base de rifamicina combatem infecções pulmonares resistentes a antibióticos de forma mais eficaz

Os antibióticos modificados derrotaram um agente patogénico pulmonar persistente e uma mina terrestre metabólica comprovada, oferecendo uma nova esperança aos pacientes com VIH, fibrose cística e co-infecções por TB.

O aumento de bactérias resistentes aos medicamentos é uma grande crise de saúde. Além disso, o desenvolvimento de resistência a antibióticos em patógenos pulmonares como:Abscesso de Mycobacteriumpara os quais as opções de tratamento já são limitadas, um problema sério para pacientes com fibrose cística e indivíduos imunocomprometidos.

Um estudo recentemente publicado noAnais da Academia Nacional de CiênciasPesquisei novas versões de rifamicinas, antibióticos tradicionalmente usados ​​no tratamento da tuberculose, para combater infecções pulmonares graves causadas porM. Abcesso. Os pesquisadores também examinaram modificações na droga que poderiam aumentar sua força e reduzir interações prejudiciais com outros medicamentos.

Tratar infecções micobacterianas

As rifamicinas são antibióticos essenciais comumente usados ​​para tratar a tuberculose. Esses medicamentos visam e eliminam efetivamente várias populações de micobactérias. No entanto, a sua eficácia é limitada a infecções pulmonares causadas porM. Abcessouma micobactéria não tuberculosa, pois a bactéria tem resistência intrínseca a muitos antibióticos.

Abscesso de Mycobacteriumdesenvolve resistência através de mecanismos que envolvem a inativação de drogas. As rifamicinas também criam o risco de interações medicamentosas negativas ao afetar as enzimas hepáticas. Isto é particularmente problemático para pacientes com doenças como fibrose cística ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que necessitam de múltiplos medicamentos. Estas preocupações sublinham a necessidade urgente de novas rifamicinas contra as quais somos mais fortesM. Abcessoe têm menos interações medicamentosas.

Sobre o estudo

No presente estudo, investigadores dos EUA e da Alemanha identificaram e avaliaram novos compostos de rifamicina através de um processo de múltiplas etapas. Eles começaram sintetizando vários análogos do antibiótico rifamicina rifabutina e examinando sua capacidade de inibir o crescimento de ambos os tipos selvagens.M. Abcessoe uma cepa mutante sem a enzima adenosina difosfato (ADP)-ribosiltransferase (ARR), que confere resistência às rifamicinas.

Essa triagem inicial teve como objetivo selecionar compostos que pudessem superar o mecanismo de resistência intrínseco da bactéria. Os compostos que mostraram eficácia favorável avançaram para a fase seguinte, onde a sua ligação às proteínas plasmáticas foi avaliada em plasma humano e de ratinho.

Os pesquisadores usaram então modelos de camundongos para estudar a farmacocinética dos compostos, como os medicamentos se movem pelo corpo e sua absorção pelos macrófagos, um tipo de célula imunológica que envolve bactérias nas lesões pulmonares. Isso ajudou a prever quão bem os medicamentos atingiriam seu alvo nos tecidos infectados. Compostos com propriedades farmacocinéticas promissoras comparáveis ​​ou melhores que a rifabutina foram selecionados para avaliação adicional.

Os compostos selecionados foram submetidos a perfis biológicos adicionais para avaliar minuciosamente a sua eficáciaM. Abcesso. Isso envolveu avaliar sua atividade bactericida contra diferentes formas de bactérias, como extracelular (fora das células), intracelular (dentro das células), replicante e não replicante. A actividade contra bactérias não replicantes é particularmente importante porque estas bactérias podem sobreviver num estado dormente e são frequentemente resistentes aos antibióticos.

Além disso, o potencial para interações medicamentosas foi examinado medindo a indução da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) em hepatócitos humanos. Esta enzima está envolvida no metabolismo de muitos medicamentos e sua indução pode resultar na redução da eficácia ou no aumento da toxicidade de outros medicamentos. Finalmente, a citotoxicidade dos compostos, ou a sua capacidade de danificar células humanas, foi avaliada para determinar o seu perfil de segurança.

Principais insights

O estudo revelou vários novos análogos da rifamicina, particularmente os principais candidatos UMN-120 e UMN-121, que pertencem a uma série de carbamatos substituídos em C25.M. AbcessoComparado com o medicamento atual Rifabutina. Esta actividade aumentada foi atribuída à modificação estratégica destes análogos para superar os mecanismos de resistência intrínsecos da bactéria, particularmente a ribosilação de ADP.

Os novos compostos mostraram forte atividade bactericida contra bactérias replicantes e não replicantes.M. Abcessoincluindo bactérias intracelulares localizadas em macrófagos. Isto foi particularmente notável porque bactérias inacessíveis e tolerantes a medicamentos muitas vezes contribuíram para a persistência da infecção.

Uma conclusão importante do estudo foi o potencial reduzido de interações medicamentosas com os novos análogos da rifamicina. As rifamicinas, incluindo a rifabutina, podem induzir a enzima CYP3A4, que desempenha um papel crucial no metabolismo de vários medicamentos. A indução do CYP3A4 pode resultar na diminuição da eficácia ou aumento da toxicidade de outros medicamentos. Os investigadores descobriram que alguns dos novos análogos, incluindo os principais candidatos, tiveram uma indução do CYP3A4 significativamente menor em comparação com a rifabutina, indicando um risco reduzido de tais interações. Crucialmente, esses compostos mantiveram alta potênciaMycobacterium tuberculoseA causa da TB, o que significa que podem ser capazes de tratar a TB sem o risco de interacção comum às rifamicinas existentes, proporcionando um benefício significativo para os pacientes co-infectados com VIH.

Além disso, em modelos de ratos deM. AbcessoNa infecção pulmonar, os compostos principais UMN-120 e UMN-121 mostraram uma eficácia notável. Quando administrados como agentes individuais, demonstraram ser pelo menos tão eficazes quanto a terapia combinada com quatro medicamentos diferentes na redução da carga bacteriana nos pulmões.

O estudo também avaliou a estabilidade e citotoxicidade dos novos compostos. Os resultados mostraram que as novas rifamicinas eram geralmente menos lábeis do ponto de vista metabólico do que a rifabutina e exibiam perfis de citotoxicidade favoráveis ​​em ensaios de cultura celular.

restrições

Os autores reconheceram que o estudo teve algumas limitações. A farmacocinética e a farmacodinâmica dos compostos foram avaliadas principalmente em modelos de ratos com infecção pulmonar aguda. Embora estes resultados sejam promissores, são necessárias mais pesquisas para confirmar a sua aplicabilidade aos seres humanos. Além disso, o estudo não avaliou a atividade em relação a elaM. AbcessoEm estruturas semelhantes a biofilmes ou modelos de infecção crónica relevantes para doenças humanas em curso e representando áreas para investigação futura.

Conclusões

JuntosM. Abcessoe potencial reduzido para interações medicamentosas. Estes resultados proporcionam uma oportunidade promissora para o desenvolvimento de tratamentos melhorados paraM. AbcessoInfecções pulmonares e regimes de tuberculose potencialmente mais seguros e eficazes, apoiando o seu avanço para a avaliação clínica e trazendo esperança aos pacientes com comorbidades como HIV e fibrose cística.

Fontes: