Noile medicamente cu rifamicină luptă mai eficient împotriva infecțiilor pulmonare rezistente la antibiotice

Noile medicamente cu rifamicină luptă mai eficient împotriva infecțiilor pulmonare rezistente la antibiotice

Antibioticele modificate au învins un agent patogen pulmonar persistent și o mină terrestre metabolică dovedită, oferind noi speranțe pacienților cu HIV, fibroză chistică și co-infecții TBC.

Creșterea bacteriilor rezistente la medicamente este o criză majoră de sănătate. În plus, dezvoltarea rezistenței la antibiotice la agenții patogeni pulmonari, cum ar fi:Abcesul Mycobacteriumpentru care opțiunile de tratament sunt deja limitate, o problemă serioasă pentru pacienții cu fibroză chistică și persoanele imunodeprimate.

Un studiu publicat recent înProceedings of the National Academy of SciencesS-au cercetat versiuni noi de rifamicin, antibiotice utilizate în mod tradițional pentru a trata tuberculoza, pentru a combate infecțiile pulmonare grave cauzate deM. Abces. Cercetătorii au examinat, de asemenea, modificări ale medicamentului care ar putea crește puterea acestuia și ar putea reduce interacțiunile dăunătoare cu alte medicamente.

Tratați infecțiile micobacteriene

Rifamicinele sunt antibiotice esențiale utilizate în mod obișnuit pentru a trata tuberculoza. Aceste medicamente vizează și elimină în mod eficient diferite populații de micobacterii. Cu toate acestea, eficacitatea lor este limitată la infecțiile pulmonare cauzate deM. Abceso micobacterie non-tuberculoasă, deoarece bacteria are rezistență intrinsecă la multe antibiotice.

Abcesul Mycobacteriumdezvoltă rezistenţă prin mecanisme care implică inactivarea medicamentului. Rifamicinele creează, de asemenea, riscul de interacțiuni medicamentoase negative prin afectarea enzimelor hepatice. Acest lucru este deosebit de problematic pentru pacienții cu afecțiuni precum fibroza chistică sau virusul imunodeficienței umane (HIV) care necesită mai multe medicamente. Aceste preocupări subliniază nevoia urgentă de noi rifamicine împotriva cărora suntem mai puterniciM. Abcesși au mai puține interacțiuni medicamentoase.

Despre studiu

În studiul de față, cercetătorii din SUA și Germania au identificat și evaluat noi compuși de rifamicină printr-un proces în mai multe etape. Ei au început prin sintetizarea diverșilor analogi ai antibioticului rifamicină rifabutina și prin screening-ul pentru capacitatea lor de a inhiba creșterea ambelor tipuri sălbatice.M. Abcesși o tulpină mutantă lipsită de enzima adenozin difosfat (ADP)-ribosiltransferaza (ARR), care conferă rezistență la rifamicine.

Acest ecran inițial a avut ca scop selectarea compușilor care ar putea depăși mecanismul de rezistență intrinsecă al bacteriei. Compușii care au arătat eficacitate favorabilă au avansat la următoarea etapă în care legarea lor de proteinele plasmatice a fost evaluată în plasma umană și de șoarece.

Cercetătorii au folosit apoi modele de șoarece pentru a studia farmacocinetica compușilor, modul în care medicamentele se deplasează prin organism și absorbția lor de către macrofage, un tip de celulă imunitară care implică bacteriile în leziunile pulmonare. Acest lucru a ajutat la prezicerea cât de bine își vor atinge ținta medicamentele în țesuturile infectate. Compușii cu proprietăți farmacocinetice promițătoare comparabile sau mai bune decât rifabutina au fost selectați pentru evaluare ulterioară.

Compușii selectați au fost supuși unor profiluri biologice suplimentare pentru a evalua în detaliu eficacitatea lorM. Abces. Aceasta a implicat evaluarea activității lor bactericide împotriva diferitelor forme de bacterii, cum ar fi extracelulare (celulele din exterior), intracelular (în interiorul celulelor), replicare și nonreplicating. Activitatea împotriva bacteriilor care nu se replic este deosebit de importantă, deoarece aceste bacterii pot supraviețui într-o stare latentă și sunt adesea rezistente la antibiotice.

În plus, potențialul de interacțiuni medicament-medicament a fost examinat prin măsurarea inducției enzimei citocrom P450 3A4 (CYP3A4) în hepatocitele umane. Această enzimă este implicată în metabolismul multor medicamente, iar inducerea ei poate duce la reducerea eficacității sau la creșterea toxicității altor medicamente. În cele din urmă, citotoxicitatea compușilor sau capacitatea lor de a deteriora celulele umane a fost evaluată pentru a determina profilul lor de siguranță.

Informații cheie

Studiul a dezvăluit mai mulți analogi noi de rifamicină, în special candidații principali UMN-120 și UMN-121, care aparțin unei serii de carbamat substituit cu C25.M. AbcesComparativ cu medicamentul actual Rifabutina. Această activitate îmbunătățită a fost atribuită modificării strategice a acestor analogi pentru a depăși mecanismele de rezistență intrinsecă a bacteriei, în special ribozilarea ADP.

Compușii noi au arătat o activitate bactericidă puternică atât împotriva replicării, cât și a nereplicariiM. Abcesinclusiv bacteriile intracelulare situate în macrofage. Acest lucru a fost deosebit de remarcabil deoarece bacteriile inaccesibile, tolerante la medicamente au contribuit adesea la persistența infecției.

O constatare cheie a studiului a fost potențialul redus de interacțiuni medicament-medicament cu noii analogi ai rifamicinei. Rifamicinele, inclusiv rifabutina, pot induce enzima CYP3A4, care joacă un rol crucial în metabolismul diferitelor medicamente. Inducerea CYP3A4 poate duce la scăderea eficacității sau la creșterea toxicității altor medicamente. Cercetătorii au descoperit că unii dintre noii analogi, inclusiv candidații principali, au avut o inducție semnificativ mai scăzută a CYP3A4 în comparație cu rifabutina, indicând un risc redus de astfel de interacțiuni. În mod esențial, acești compuși au păstrat potența ridicatăMycobacterium tuberculosisCauza TB, adică pot fi capabili să trateze TB fără răspunderea de interacțiune comună rifamicinelor existente, oferind un beneficiu semnificativ pentru pacienții co-infectați cu HIV.

În plus, în modelele de mouse deM. AbcesInfecția pulmonară, compușii de plumb UMN-120 și UMN-121 au arătat o eficacitate remarcabilă. Atunci când sunt administrate ca agenți individuali, s-au dovedit a fi cel puțin la fel de eficiente ca terapia combinată cu patru medicamente diferite în reducerea încărcăturii bacteriene din plămâni.

Studiul a evaluat, de asemenea, stabilitatea și citotoxicitatea noilor compuși. Rezultatele au arătat că noile rifamicine au fost în general mai puțin labile din punct de vedere metabolic decât rifabutina și au prezentat profiluri favorabile de citotoxicitate în testele culturii celulare.

restricții

Autorii au recunoscut că studiul a avut unele limitări. Farmacocinetica și farmacodinamica compușilor au fost evaluate în primul rând pe modele de șoarece de infecție pulmonară acută. Deși aceste rezultate sunt promițătoare, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma aplicabilitatea lor la om. În plus, studiul nu a evaluat activitatea împotriva acestuiaM. AbcesÎn structuri asemănătoare biofilmului sau modele de infecție cronică relevante pentru boala umană în curs și care reprezintă zone pentru investigații viitoare.

Concluzii

Puneți împreunăM. Abcesși potențialul redus de interacțiuni medicamentoase. Aceste rezultate oferă o oportunitate promițătoare pentru dezvoltarea de tratamente îmbunătățite pentruM. AbcesInfecții pulmonare și regimuri de tuberculoză potențial mai sigure și mai eficiente, susținând avansarea lor la evaluarea clinică și aducând speranță pacienților cu comorbidități precum HIV și fibroza chistică.

Surse: