Nové lieky s rifamycínom účinnejšie bojujú proti infekciám pľúc odolných voči antibiotikám

Nové lieky s rifamycínom účinnejšie bojujú proti infekciám pľúc odolných voči antibiotikám

Modifikované antibiotiká porazili perzistentný pľúcny patogén a osvedčenú metabolickú nášľapnú mínu, čo ponúka novú nádej pre pacientov s HIV, cystickou fibrózou a koinfekciou TBC.

Nárast baktérií odolných voči liekom je veľkou zdravotnou krízou. Okrem toho vývoj rezistencie na antibiotiká u pľúcnych patogénov, ako sú:Absces Mycobacteriumpre ktoré sú už možnosti liečby obmedzené, čo predstavuje vážny problém pre pacientov s cystickou fibrózou a imunokompromitovaných jedincov.

Nedávno publikovaná štúdia vZborník Národnej akadémie viedSkúmal nové verzie rifamycínov, antibiotík tradične používaných na liečbu tuberkulózy, na boj proti závažným pľúcnym infekciám spôsobenýmM. Absces. Výskumníci tiež skúmali modifikácie lieku, ktoré by mohli zvýšiť jeho silu a znížiť škodlivé interakcie s inými liekmi.

Liečte mykobakteriálne infekcie

Rifamycíny sú základné antibiotiká bežne používané na liečbu tuberkulózy. Tieto lieky sa účinne zameriavajú na rôzne populácie mykobaktérií a eliminujú ich. Ich účinnosť je však obmedzená na pľúcne infekcie spôsobenéM. Abscesnetuberkulózne mykobaktérium, pretože baktéria má vnútornú rezistenciu na mnohé antibiotiká.

Absces Mycobacteriumvyvíja rezistenciu prostredníctvom mechanizmov zahŕňajúcich inaktiváciu liečiva. Rifamycíny tiež vytvárajú riziko negatívnych liekových interakcií ovplyvnením pečeňových enzýmov. To je obzvlášť problematické pre pacientov s ochoreniami, ako je cystická fibróza alebo vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorí vyžadujú viacero liekov. Tieto obavy podčiarkujú naliehavú potrebu nových rifamycínov, proti ktorým sme silnejšíM. Abscesa majú menej liekových interakcií.

O štúdiu

V tejto štúdii výskumníci z USA a Nemecka identifikovali a hodnotili nové zlúčeniny rifamycínu prostredníctvom viacstupňového procesu. Začali syntetizáciou rôznych analógov rifamycínového antibiotika rifabutínu a skríningom ich schopnosti inhibovať rast oboch divokých typovM. Abscesa mutantný kmeň, ktorému chýba enzým adenozíndifosfát (ADP)-ribozyltransferáza (ARR), ktorý prepožičiava rezistenciu na rifamycíny.

Tento počiatočný skríning bol zameraný na výber zlúčenín, ktoré by mohli prekonať mechanizmus vnútornej rezistencie baktérie. Zlúčeniny, ktoré vykazovali priaznivú účinnosť, postúpili do ďalšieho štádia, kde sa hodnotila ich väzba na plazmatické proteíny v ľudskej a myšacej plazme.

Výskumníci potom použili myšacie modely na štúdium farmakokinetiky zlúčenín, ako sa lieky pohybujú v tele a ich príjem makrofágmi, typom imunitných buniek, ktoré zapájajú baktérie do pľúcnych lézií. To pomohlo predpovedať, ako dobre lieky dosiahnu svoj cieľ v infikovaných tkanivách. Na ďalšie hodnotenie sa vybrali zlúčeniny so sľubnými farmakokinetickými vlastnosťami porovnateľnými alebo lepšími ako rifabutín.

Vybrané zlúčeniny prešli ďalším biologickým profilovaním, aby sa dôkladne vyhodnotila ich účinnosťM. Absces. To zahŕňalo hodnotenie ich baktericídnej aktivity proti rôznym formám baktérií, ako sú extracelulárne (zvonka buniek), intracelulárne (vo vnútri buniek), replikujúce sa a nereplikujúce sa baktérie. Aktivita proti nereplikujúcim sa baktériám je obzvlášť dôležitá, pretože tieto baktérie môžu prežiť v kľudovom stave a často sú odolné voči antibiotikám.

Okrem toho sa skúmal potenciál liekových interakcií meraním indukcie enzýmu cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) v ​​ľudských hepatocytoch. Tento enzým sa podieľa na metabolizme mnohých liekov a jeho indukcia môže viesť k zníženiu účinnosti alebo zvýšenej toxicite iných liekov. Nakoniec sa vyhodnotila cytotoxicita zlúčenín alebo ich schopnosť poškodzovať ľudské bunky, aby sa určil ich bezpečnostný profil.

Kľúčové poznatky

Štúdia odhalila niekoľko nových analógov rifamycínu, najmä vedúcich kandidátov UMN-120 a UMN-121, ktoré patria do C25-substituovanej karbamátovej série.M. AbscesV porovnaní so súčasným liekom Rifabutin. Táto zvýšená aktivita sa pripisuje strategickej modifikácii týchto analógov na prekonanie mechanizmov vnútornej rezistencie baktérie, najmä ADP-ribozylácie.

Nové zlúčeniny vykazovali silnú baktericídnu aktivitu proti replikujúcim sa aj nereplikujúcim sa látkamM. Abscesvrátane intracelulárnych baktérií lokalizovaných v makrofágoch. Bolo to obzvlášť pozoruhodné, pretože nedostupné baktérie tolerantné voči liekom často prispievali k pretrvávaniu infekcie.

Kľúčovým zistením štúdie bol znížený potenciál liekových interakcií s novými analógmi rifamycínu. Rifamycíny, vrátane rifabutínu, môžu indukovať enzým CYP3A4, ktorý hrá kľúčovú úlohu v metabolizme rôznych liečiv. Indukcia CYP3A4 môže viesť k zníženiu účinnosti alebo zvýšenej toxicity iných liekov. Vedci zistili, že niektoré z nových analógov, vrátane hlavných kandidátov, mali výrazne nižšiu indukciu CYP3A4 v porovnaní s rifabutínom, čo naznačuje znížené riziko takýchto interakcií. Rozhodujúce je, že tieto zlúčeniny si zachovali vysokú účinnosťMycobacterium tuberculosisPríčinou TBC, čo znamená, že môžu byť schopní liečiť TBC bez interakčnej zodpovednosti spoločnej pre existujúce rifamycíny, čo poskytuje významný prínos pre pacientov koinfikovaných HIV.

Okrem toho v modeloch myší oM. AbscesInfekcia pľúc, zlúčeniny olova UMN-120 a UMN-121 vykazovali pozoruhodnú účinnosť. Keď sa podávajú ako jednotlivé činidlá, ukázalo sa, že sú aspoň také účinné ako kombinovaná terapia so štyrmi rôznymi liekmi pri znižovaní bakteriálnej záťaže v pľúcach.

Štúdia tiež hodnotila stabilitu a cytotoxicitu nových zlúčenín. Výsledky ukázali, že nové rifamycíny boli vo všeobecnosti menej metabolicky labilné ako rifabutín a vykazovali priaznivé profily cytotoxicity v testoch bunkových kultúr.

obmedzenia

Autori uznali, že štúdia mala určité obmedzenia. Farmakokinetika a farmakodynamika zlúčenín sa hodnotili primárne na myšacích modeloch akútnej pľúcnej infekcie. Aj keď sú tieto výsledky sľubné, na potvrdenie ich použiteľnosti na ľudí je potrebný ďalší výskum. Štúdia navyše nehodnotila aktivitu proti nejM. AbscesV biofilmových štruktúrach alebo modeloch chronickej infekcie relevantných pre prebiehajúce ľudské ochorenia a predstavujúce oblasti pre budúce skúmanie.

Závery

Dajte dokopyM. Abscesa znížený potenciál pre liekové interakcie. Tieto výsledky poskytujú sľubnú príležitosť na vývoj vylepšených liečebných postupovM. AbscesPľúcne infekcie a potenciálne bezpečnejšie a efektívnejšie režimy tuberkulózy, ktoré podporujú ich postup do klinického hodnotenia a prinášajú nádej pacientom s komorbiditami, ako je HIV a cystická fibróza.

Zdroje: