يخفض عقار Obicetrapib مستويات الكوليسترول LDL بنسبة تزيد عن 30% في المرضى المعرضين لمخاطر عالية

يخفض عقار Obicetrapib مستويات الكوليسترول LDL بنسبة تزيد عن 30% في المرضى المعرضين لمخاطر عالية

في دراسة عالمية أجريت على أكثر من 2500 مريض، نجح دواء obicetrapib في خفض مستويات الكوليسترول الضار LDL بشكل كبير عند إضافته إلى العلاج القياسي لخفض الدهون، مما يوفر أملًا جديدًا لأولئك المعرضين لأعلى مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

واحدة الحاليةنيو انغلاند جورنال اوف ميديسينتناولت الدراسة فعالية وسلامة عقار أوبيكيترابيب في المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

الفوائد السريرية لأدوية خفض LDL وسياق تثبيط CETP

أظهرت العديد من الدراسات السريرية أن خفض مستويات الكوليسترول الضار LDL يقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. تمت دراسة فئة الأدوية المعروفة باسم مثبطات بروتين نقل استر الكولستريل (CETP)، والتي ينتمي إليها عقار أوبيسترابيب، لتعديل مستويات الكوليسترول. ومع ذلك، فقد واجه تطوير مثبطات CETP تحديات كبيرة. على سبيل المثال، ارتبط عقار torcetrapib بزيادة معدلات المراضة والوفيات القلبية الوعائية، وتم إيقاف العوامل الأخرى مثل dalcetrapib وevacetrapib بسبب عدم فعاليتها في تحسين نتائج القلب والأوعية الدموية.

وقد وجهت هذه التجارب السابقة عملية تطوير عوامل أحدث مثل obicetrapib، الذي يتميز بتصميم محب للماء يهدف إلى تجنب بعض التأثيرات غير المستهدفة ويركز على تقليل نسبة الكوليسترول الضار LDL بشكل قوي بالإضافة إلى زيادة نسبة الكوليسترول الحميد HDL. يركز علاج الستاتين منخفض الكثافة أو عالي الكثافة على خفض مستويات الكوليسترول الضار.

قد يساعد العلاج المركب في تقليل مستويات الكوليسترول الضار LDL لدى المرضى المعرضين لخطر كبير جدًا للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك، فإن استخدام العلاج المشترك لخفض الدهون منخفض كما هو موضح في الدراسات القائمة على الملاحظة، مما يعني ضمناً أن المرضى الأكثر عرضة للخطر يتلقون علاجًا غير كافٍ وقد يعانون من نتائج عكسية على القلب والأوعية الدموية.

وقد أظهرت الدراسات المبكرة أن obicetrapib يخفض الكولسترول LDL ويزيد من الكولسترول عالي الكثافة (HDL). عند تناول الحد الأقصى من الجرعة المسموح بها من العلاج الخافض للدهون، قد يساعد أيضًا المرضى المعرضين لمخاطر عالية على تحقيق أهداف علاج الكوليسترول الضار. بالإضافة إلى دراسة تأثير أوبيسيترابيب على مستويات الدهون، من الضروري دراسة آثاره الجانبية وملف السلامة لدى المرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

حول الدراسة

أجرت هذه الدراسة تجربة عشوائية متعددة الجنسيات خاضعة للتحكم الوهمي على الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 18 عامًا فما فوق. كان مطلوبًا من المشاركين أن يكونوا مصابين بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين أو فرط كوليستيرول الدم العائلي المتخالف وأن يكون لديهم جرعات قصوى من العلاج لخفض الدهون. تم استخدام التنميط الجيني أو المعايير السريرية لتشخيص فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير.

كان المرضى مؤهلين إذا كان لديهم مستوى كوليسترول LDL يبلغ 100 ملغ لكل ديسيلتر أو أعلى أو مستوى كوليسترول البروتين الدهني (HDL) يبلغ 130 ملغ لكل ديسيلتر أو أعلى أو أعلى. وبدلاً من ذلك، فإن الأشخاص الذين لديهم مستوى كوليسترول LDL يتراوح من 55 إلى 100 ملجم لكل ديسيلتر أو مستوى كوليسترول غير HDL يتراوح من 85 إلى 130 ملجم لكل ديسيلتر كانوا مؤهلين أيضًا إذا كان لديهم عامل خطر إضافي واحد على الأقل للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

تم إنشاء مجموعتين وتم توزيع المشاركين عليهم بشكل عشوائي بنسبة 2:1. تلقت المجموعات 10 ملغ من أوبيكترابيب أو الدواء الوهمي المطابق مرة واحدة يوميًا لمدة 365 يومًا. كانت نسبة التغير في LDL من خط الأساس إلى اليوم 84 هي نقطة النهاية الأولية. كانت هناك أيضًا نقاط نهاية ثانوية، وهي مستويات الكوليسترول غير HDL، والبروتين الدهني B، والدهون الثلاثية والكوليسترول الكلي في الأيام 84 و180 و365، والنسبة المئوية للتغير في مستويات LDL في الأيام 30 و180 و270 و365 ومستويات البروتين الدهني A1 والبروتين الدهني (أ) عند 84.

نتائج الدراسة

من ديسمبر 2021 إلى أغسطس 2023 في مواقع متعددة في الصين وأوروبا واليابان والولايات المتحدة، تم تخصيص 2530 مريضًا بشكل عشوائي لتلقي عقار أوبيكيترابيب أو الدواء الوهمي، وتم إيقاف 292 منهم مبكرًا. وكان متوسط ​​العمر 65 عامًا، وكان متوسط ​​مؤشر كتلة الجسم (BMI) 29 عامًا، وكانت نسبة النساء 34%. كان ما مجموعه 89٪ يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين، و 38٪ يعانون من مرض السكري و 17٪ يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي المتغاير. وكان 70% منهم يتناولون الستاتينات عالية الكثافة، في حين كان 27% يتناولون عقار "إيزيتيميب". وتم إعطاء مثبطات PCSK9 لـ 4% من المرضى. في الأساس، كان متوسط ​​مستويات LDL وHDL 98 ملغ لكل ديسيلتر و49 ملغ لكل ديسيلتر، على التوالي.

تم تقدير نقاط النهاية الأولية للمرضى الذين يتلقون دواء أوبيكيترابيب والدواء الوهمي بـ -29.9% و2.7% على التوالي. ولوحظ وجود فرق بين المجموعات قدره .632.6 نقطة مئوية. في اليوم 84، كان ما يقرب من 27.9% و1.1% من المرضى في مجموعتي obiketrapib والعلاج الوهمي لديهم مستويات كوليسترول LDL أقل من 40 ملجم لكل ديسيلتر. وبالمثل، كان لدى 51.0% و8.0% من المرضى في مجموعتي obiketrapib والعلاج الوهمي مستويات كوليسترول LDL أقل من 55 ملجم لكل ديسيلتر. كانت النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم مستويات كوليسترول LDL أقل من 70 ملغ لكل ديسيلتر 68.4% و27.5% في مجموعتي الأوبيسترابيب والدواء الوهمي، على التوالي.

وكانت نقطة النهاية الثانوية تفضل obicetrapib على الدواء الوهمي. فرق بين المجموعات في اليوم 30 أدى إلى انخفاض مستويات الكولسترول LDL بنسبة 36.6%، واليوم 180 بنسبة 32.7%، واليوم 270 بنسبة 30.2%، واليوم 365 بنسبة 24.0%. لاحظت الدراسة أن تأثير خفض الكولسترول LDL يبدو أنه يتضاءل إلى حد ما بحلول اليوم 365، وهو ما اقترح الباحثون أنه قد يكون بسبب التوقف عن تناول الدواء جزئيًا. قدرت الدراسة الحالية أيضًا الاختلافات بين المجموعة في مستويات البروتين الشحمي B لتكون -18.9 نقطة مئوية في اليوم 84، -18.3 نقطة مئوية في اليوم 180، و-13.8 نقطة مئوية في اليوم 365. وقد لوحظ اتجاه مماثل للانخفاض بين فروق المجموعة في مستويات الكوليسترول غير HDL (-29.4 نقطة مئوية في اليوم 8،) (-29.4 نقطة مئوية في اليوم 8)، كان مستوى الشفاه (A) (.429.4 نقطة مئوية في اليوم 8)، 1 S)، (-29.4 نقطة مئوية في اليوم 84). (-33.5 نقطة مئوية في اليوم 84) ومستويات الدهون الثلاثية (-7.8 نقطة مئوية في اليوم 84). على العكس من ذلك، أدى obicetrapib إلى زيادة كبيرة في الكولسترول HDL (136.3 نقطة مئوية في اليوم 84) والكوليسترول الكلي (17.7 نقطة مئوية في اليوم 84).

خلال فترة التجربة، لوحظت أحداث سلبية لدى 59.7% من مرضى أوبيسترابيب و60.8% من المرشحين في مجموعة الدواء الوهمي. ومع ذلك، لم تكن هناك اختلافات واضحة في معدلات أو شدة الأحداث السلبية بين المجموعتين.

وذكرت الصحيفة أيضًا "أحداثًا سلبية ذات أهمية خاصة". تحدث شذوذات إنزيمات الكبد (مستويات ناقلة أمين الألانين أو الأسبارتات > 3 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي) في 0.6% من مرضى أوبيكيترابيب مقابل 0.9% من مرضى العلاج الوهمي، وتحدث شذوذات إنزيمات العضلات (كرياتين كيناز > 5 أضعاف الحد الأعلى من الحد الطبيعي) في 0.3% مقابل. ولوحظ تدهور وظيفة الكلى (يُعرف بانخفاض يزيد عن 25% في معدل الترشيح الكبيبي المقدر) لدى 6.8% من مرضى أوبيسترابيب مقارنة بـ 8.3% في مجموعة الدواء الوهمي. حدث مرض السكري الجديد أو تفاقم السيطرة على نسبة السكر في الدم في 35.1٪ من المرضى في مجموعة أوبيسترابيب و 40.0٪ في مجموعة الدواء الوهمي. وكانت الأحداث السلبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها بشكل عام هي كوفيد-19 وارتفاع ضغط الدم والتهابات الجهاز التنفسي العلوي، مع وجود حالات مماثلة بين المجموعات. 4.2% و5.2% من المرضى في مجموعتي obizetrapib والدواء الوهمي، على التوالي، تعرضوا لأحداث قلبية وعائية مثل الوفاة بسبب مرض القلب التاجي، أو احتشاء عضلة القلب غير المميت، أو إعادة تكوين الأوعية الدموية التاجية، أو السكتة الدماغية. لم تلاحظ أي تغييرات كبيرة في قياسات ضغط الدم المتنقلة عند خط الأساس واليوم 270.

الاستنتاجات

وجدت الدراسة الحالية أن علاج obiketrapib في المرضى الذين يعانون من فرط كوليستيرول الدم العائلي متخالف أو أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين الذين هم في خطر كبير من أحداث القلب والأوعية الدموية. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات السريرية في المستقبل لتحديد مدى فعالية هذا العامل في الوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين، وتشير الورقة إلى أن دراسة كبيرة وطويلة المدى لنتائج القلب والأوعية الدموية جارية حاليًا.

مصادر: