Obicetrapib reduce los niveles de colesterol LDL en más del 30% en pacientes de alto riesgo

Obicetrapib reduce los niveles de colesterol LDL en más del 30% en pacientes de alto riesgo

En un estudio global de más de 2500 pacientes, obicetrapib redujo drásticamente los niveles de colesterol LDL cuando se agregó a la terapia estándar para reducir los lípidos, ofreciendo una nueva esperanza para aquellos con mayor riesgo cardiovascular.

uno actualRevista de medicina de Nueva InglaterraEl estudio examinó la eficacia y seguridad de obiketrapib en pacientes con alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares.

Beneficios clínicos de los fármacos reductores de LDL y el contexto de la inhibición de la CETP

Varios estudios clínicos han demostrado que reducir los niveles de colesterol LDL reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Se ha estudiado la clase de fármacos conocidos como inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP), a la que pertenece obicetrapib, para modificar los niveles de colesterol. Sin embargo, el desarrollo de inhibidores de la CETP se ha enfrentado a importantes desafíos. Por ejemplo, torcetrapib se asoció con una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular, y otros agentes como dalcetrapib y evacetrapib se suspendieron debido a la falta de eficacia para mejorar los resultados cardiovasculares.

Estas experiencias previas han guiado el desarrollo de agentes más nuevos como obicetrapib, que presenta un diseño hidrófilo destinado a evitar algunos efectos no deseados y se centra en una reducción sólida del colesterol LDL además de aumentar el colesterol HDL. La terapia con estatinas de baja o alta intensidad se centra en reducir los niveles de colesterol LDL.

La terapia combinada puede ayudar a reducir los niveles de colesterol LDL en pacientes con un riesgo muy alto de sufrir eventos cardiovasculares. Sin embargo, el uso de terapia hipolipemiante combinada es bajo, como lo demuestran los estudios observacionales, lo que implica que más pacientes de alto riesgo reciben un tratamiento inadecuado y pueden experimentar resultados cardiovasculares adversos.

Los primeros estudios han demostrado que obicetrapib reduce el colesterol LDL y aumenta el colesterol de alta densidad (HDL). En una dosis máxima tolerada de terapia hipolipemiante, también puede ayudar a los pacientes de alto riesgo a alcanzar los objetivos del tratamiento del colesterol LDL. Además de estudiar el efecto de obicetrapib sobre los niveles de lípidos, es fundamental estudiar sus efectos secundarios y perfil de seguridad en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

Sobre el estudio

Este estudio llevó a cabo un ensayo aleatorizado, multinacional y controlado con placebo en sujetos de 18 años o más. Los participantes debían tener enfermedad cardiovascular aterosclerótica o hipercolesterolemia familiar heterocigota y haber tolerado dosis máximas de terapia hipolipemiante. Se utilizó el genotipado o criterios clínicos para diagnosticar la hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Los pacientes eran elegibles si tenían un nivel de colesterol LDL de 100 mg por decilitro o más o un nivel de colesterol de lipoproteínas (HDL) de 130 mg por decilitro o más. Alternativamente, las personas con un nivel de colesterol LDL de 55 a 100 mg por decilitro o un nivel de colesterol no HDL de 85 a 130 mg por decilitro también eran elegibles si tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Se crearon dos grupos y los participantes fueron asignados aleatoriamente a ellos en una proporción de 2:1. Los grupos recibieron 10 mg de obiketrapib o un placebo equivalente una vez al día durante 365 días. El cambio porcentual en LDL desde el inicio hasta el día 84 fue el criterio de valoración principal. También hubo criterios de valoración secundarios, a saber, los niveles de colesterol no HDL, apolipoproteína B, triglicéridos y colesterol total en los días 84, 180 y 365, el cambio porcentual en los niveles de LDL en los días 30, 180, 270 y 365 y los niveles de apolipoproteína A1 y lipoprotina (a) en 84.

Resultados del estudio

Desde diciembre de 2021 hasta agosto de 2023 en varios sitios de China, Europa, Japón y Estados Unidos, se asignó al azar a 2530 pacientes para recibir obiketrapib o placebo, de los cuales 292 se suspendieron tempranamente. La edad promedio fue de 65 años, el índice de masa corporal (IMC) promedio fue de 29 y el 34% eran mujeres. Un total de 89% tenía enfermedad cardiovascular aterosclerótica, 38% tenía diabetes y 17% reportó hipercolesterolemia familiar heterocigótica. El setenta por ciento tomaba estatinas de alta intensidad, mientras que el 27 por ciento tomaba ezetimiba. Se administraron inhibidores de PCSK9 al 4% de los pacientes. Al inicio, los niveles promedio de LDL y HDL eran de 98 mg por decilitro y 49 mg por decilitro, respectivamente.

Los criterios de valoración principales para los pacientes que recibieron obiketrapib y placebo se estimaron en -29,9% y 2,7%, respectivamente. Se observó una diferencia entre grupos de −32,6 puntos porcentuales. En el día 84, aproximadamente el 27,9 % y el 1,1 % de los pacientes de los grupos de obiketrapib y placebo tenían niveles de colesterol LDL inferiores a 40 mg por decilitro. De manera similar, el 51,0 % y el 8,0 % de los pacientes de los grupos de obiketrapib y placebo tenían niveles de colesterol LDL inferiores a 55 mg por decilitro. El porcentaje de pacientes con niveles de colesterol LDL inferiores a 70 mg por decilitro fue del 68,4% y del 27,5% en los grupos de obicetrapib y placebo, respectivamente.

Un criterio de valoración secundario favoreció a obicetrapib sobre placebo. Una diferencia entre los grupos en el día 30 redujo los niveles de colesterol LDL en un 36,6%, el día 180 en un 32,7%, el día 270 en un 30,2% y el día 365 en un 24,0%. El estudio señaló que el efecto reductor del colesterol LDL pareció disminuir algo hacia el día 365, lo que los autores sugirieron puede deberse en parte a la interrupción del fármaco. El estudio actual también estimó que las diferencias entre grupos en los niveles de apolipoproteína B eran −18,9 puntos porcentuales en el día 84, −18,3 puntos porcentuales en el día 180 y −13,8 puntos porcentuales en el día 365. Se observó una tendencia similar de reducción entre las diferencias entre grupos en los niveles de colesterol no HDL (−29,4 puntos porcentuales en el día 8) (−29,4 puntos porcentuales en el día 8), El nivel del labio (A) fue (-29,4 puntos porcentuales en el día 8), 1 S), (-29,4 puntos porcentuales en el día 84). (-33,5 puntos porcentuales en el día 84) y niveles de triglicéridos (-7,8 puntos porcentuales en el día 84). Por el contrario, obicetrapib produjo un aumento significativo del colesterol HDL (diferencia de 136,3 puntos porcentuales en el día 84) y del colesterol total (diferencia de 17,7 puntos porcentuales en el día 84).

Durante el período de prueba, se observaron eventos adversos en el 59,7% de los pacientes con obicetrapib y en el 60,8% de los candidatos en el grupo de placebo. Sin embargo, no hubo diferencias aparentes en las tasas o la gravedad de los eventos adversos entre los grupos.

El documento también informó sobre "eventos adversos de particular interés". Las anomalías de las enzimas hepáticas (niveles de alanina o aspartato aminotransferasa >3 veces el límite superior normal) ocurren en el 0,6 % de los pacientes con obiketrapib versus el 0,9 % de los pacientes que reciben placebo, y las anomalías de las enzimas musculares (creatina quinasa >5 veces el límite superior del límite normal) ocurren en el 0,3 % versus. Se observó un empeoramiento de la función renal (definido como una disminución de más del 25 % en la tasa de filtración glomerular estimada) en el 6,8 % de los pacientes con obicetrapib en comparación con el 8,3 % en el grupo de placebo. Se produjo nueva diabetes o empeoramiento del control glucémico en el 35,1% de los pacientes del grupo de obicetrapib y en el 40,0% del grupo de placebo. Los eventos adversos notificados con más frecuencia en general fueron Covid-19, hipertensión e infecciones del tracto respiratorio superior, con incidencias similares entre los grupos. El 4,2% y el 5,2% de los pacientes en los grupos de obizetrapib y placebo, respectivamente, experimentaron eventos cardiovasculares como muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal, revascularización coronaria o accidente cerebrovascular. No se observaron cambios significativos en las mediciones ambulatorias de presión arterial al inicio y el día 270.

Conclusiones

El estudio actual encontró que el tratamiento con obiketrapib en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o enfermedad cardiovascular aterosclerótica que tienen un alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Se necesitan más estudios clínicos en el futuro para determinar la eficacia de este agente en la prevención de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y el artículo señala que actualmente se está llevando a cabo un gran estudio de resultados cardiovasculares a largo plazo.

Fuentes: