Obicetrapib snižava razinu LDL kolesterola za više od 30% u visokorizičnih pacijenata

Obicetrapib snižava razinu LDL kolesterola za više od 30% u visokorizičnih pacijenata

U globalnoj studiji na više od 2500 pacijenata, obicetrapib je dramatično smanjio razinu LDL kolesterola kada je dodan standardnoj terapiji za snižavanje lipida, nudeći novu nadu za one s najvećim kardiovaskularnim rizikom.

AktualniNew England Journal of MedicineStudija je ispitivala učinkovitost i sigurnost obiketrapiba u bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Kliničke prednosti lijekova za snižavanje LDL-a i kontekst inhibicije CETP-a

Nekoliko kliničkih studija pokazalo je da snižavanje razine LDL kolesterola smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja. Klasa lijekova poznatih kao inhibitori proteina prijenosa kolesterilnog estera (CETP), kojoj pripada obicetrapib, proučavana je za modificiranje razine kolesterola. Međutim, razvoj CETP inhibitora suočio se sa značajnim izazovima. Na primjer, torcetrapib je bio povezan s povećanim kardiovaskularnim morbiditetom i mortalitetom, a drugi lijekovi poput dalcetrapiba i evacetrapiba prekinuti su zbog nedostatka učinkovitosti u poboljšanju kardiovaskularnih ishoda.

Ova prethodna iskustva usmjerila su razvoj novijih agenasa kao što je obicetrapib, koji ima hidrofilni dizajn namijenjen izbjegavanju nekih neželjenih učinaka i usmjeren je na snažno smanjenje LDL kolesterola uz povećanje HDL kolesterola. Terapija statinima niskog ili visokog intenziteta usmjerena je na snižavanje razine LDL kolesterola.

Kombinirana terapija može pomoći u smanjenju razine LDL kolesterola u bolesnika s vrlo visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja. Međutim, uporaba kombinirane terapije za snižavanje lipida je niska, kao što pokazuju opservacijske studije, što implicira da više pacijenata s visokim rizikom prima neadekvatno liječenje i može doživjeti nepovoljne kardiovaskularne ishode.

Rane studije pokazale su da obicetrapib snižava LDL kolesterol i povećava kolesterol visoke gustoće (HDL). Uz maksimalnu podnošljivu dozu terapije za snižavanje lipida, također može pomoći visokorizičnim pacijentima da postignu ciljeve liječenja LDL kolesterola. Uz proučavanje učinka obicetrapiba na razine lipida, od ključne je važnosti proučavanje njegovih nuspojava i sigurnosnog profila kod pacijenata s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

O studiju

Ovo je istraživanje provelo randomizirano, multinacionalno, placebom kontrolirano ispitivanje na subjektima u dobi od 18 godina i starijima. Sudionici su morali imati aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest ili heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju i imati maksimalno podnošljive doze terapije za snižavanje lipida. Genotipizacija ili klinički kriteriji korišteni su za dijagnosticiranje heterozigotne obiteljske hiperkolesterolemije.

Pacijenti su bili podobni ako su imali razinu LDL kolesterola od 100 mg po decilitru ili višu ili razinu lipoproteinskog (HDL) kolesterola od 130 mg po decilitru ili više ili više. Alternativno, ljudi s razinom LDL kolesterola od 55 do 100 mg po decilitru ili razinom ne-HDL kolesterola od 85 do 130 mg po decilitru također su bili podobni ako su imali barem jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika.

Stvorene su dvije grupe i sudionici su im nasumično raspoređeni u omjeru 2:1. Skupine su primale 10 mg obiketrapiba ili odgovarajući placebo jednom dnevno tijekom 365 dana. Postotna promjena LDL-a od početne vrijednosti do 84. dana bila je primarna krajnja točka. Postojale su i sekundarne krajnje točke, naime razine ne-HDL kolesterola, apolipoproteina B, triglicerida i ukupnog kolesterola u danima 84, 180 i 365, postotna promjena u razinama LDL u danima 30, 180, 270 i 365 te razine apolipoproteina A1 i lipoprotina (a) u danima 84.

Rezultati studije

Od prosinca 2021. do kolovoza 2023. na više lokacija u Kini, Europi, Japanu i Sjedinjenim Državama, 2530 pacijenata je nasumično raspoređeno da primaju obiketrapib ili placebo, od kojih je 292 rano prekinuto. Prosječna dob bila je 65 godina, prosječni indeks tjelesne mase (BMI) bio je 29, a 34% su bile žene. Ukupno 89% imalo je aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest, 38% imalo je dijabetes, a 17% je prijavilo heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Sedamdeset posto je bilo na statinima visokog intenziteta, dok je 27% bilo na ezetimibu. Inhibitori PCSK9 primijenjeni su u 4% bolesnika. Na početku, prosječne razine LDL-a i HDL-a bile su 98 mg po decilitru, odnosno 49 mg po decilitru.

Primarne krajnje točke za bolesnike koji su primali obiketrapib i placebo procijenjene su na -29,9% odnosno 2,7%. Uočena je razlika između skupina od -32,6 postotnih bodova. 84. dana, otprilike 27,9% i 1,1% pacijenata u skupinama koje su primale obiketrapib i placebo imale su razine LDL kolesterola ispod 40 mg po decilitru. Slično tome, 51,0% i 8,0% pacijenata u skupinama koje su primale obiketrapib i placebo imale su razinu LDL kolesterola nižu od 55 mg po decilitru. Postotak pacijenata s razinom LDL kolesterola ispod 70 mg po decilitru iznosio je 68,4% odnosno 27,5% u skupinama koje su primale obicetrapib i placebo.

Sekundarna završna točka dala je prednost obicetrapibu u odnosu na placebo. Razlika između skupina 30. dana smanjila je razinu LDL kolesterola za 36,6%, 180. dana za 32,7%, 270. dana za 30,2%, a 365. dana za 24,0%. Studija je primijetila da se čini da se učinak snižavanja LDL kolesterola donekle smanjio do 365. dana, što autori sugeriraju da bi djelomično moglo biti posljedica prekida uzimanja lijeka. Trenutna studija također je procijenila razlike između skupina u razinama apolipoproteina B na -18,9 postotnih bodova 84. dana, -18,3 postotnih bodova 180. dana i -13,8 postotnih bodova 365. dana. Uočen je sličan trend smanjenja između skupina razlika u razinama ne-HDL kolesterola (-29,4 postotnih bodova 8. dana) (-29,4 postotnih bodova na dan 8), the Razina usana (A) bila je (-29,4 postotna boda 8. dana), 1 S), (-29,4 postotna boda 84. dana). (-33,5 postotnih bodova 84. dana) i razine triglicerida (-7,8 postotnih bodova 84. dana). Suprotno tome, obicetrapib je rezultirao značajnim povećanjem HDL kolesterola (razlika od 136,3 postotnih bodova 84. dana) i ukupnog kolesterola (razlika od 17,7 postotnih bodova 84. dana).

Tijekom razdoblja ispitivanja, nuspojave su primijećene u 59,7% pacijenata koji su primali obicetrapib i 60,8% kandidata u placebo skupini. Međutim, nije bilo očitih razlika u stopama ili težini nuspojava između skupina.

Rad je također izvijestio o "nuspojavama od posebnog interesa". Abnormalnosti jetrenih enzima (razine alanin ili aspartat aminotransferaze >3 puta veće od gornje granice normale) javljaju se u 0,6% bolesnika koji su primali obiketrapib naspram 0,9% pacijenata koji su primali placebo, a abnormalnosti mišićnih enzima (kreatin kinaza >5 puta veće od gornje granice normale) javljaju se u 0,3% naspram 0,3% pacijenata. Pogoršanje bubrežne funkcije (definirano kao smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije za više od 25%) primijećeno je u 6,8% bolesnika koji su primali obicetrapib u usporedbi s 8,3% u skupini koja je primala placebo. Novi dijabetes ili pogoršanje kontrole glikemije javili su se u 35,1% bolesnika u skupini koja je primala obicetrapib i 40,0% u skupini koja je primala placebo. Najčešće prijavljeni nuspojave bili su Covid-19, hipertenzija i infekcije gornjih dišnih putova, sa sličnim učestalostima među skupinama. 4,2% odnosno 5,2% pacijenata u skupinama koje su primale obizetrapib i placebo doživjelo je kardiovaskularne događaje poput smrti od koronarne bolesti srca, nefatalnog infarkta miokarda, koronarne revaskularizacije ili moždanog udara. Nisu primijećene značajne promjene u ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka na početku i 270. dana.

Zaključci

Trenutna studija pokazala je da liječenje obiketrapibom u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolešću ima visok rizik od kardiovaskularnih događaja. U budućnosti je potrebno više kliničkih studija kako bi se odredila učinkovitost ovog agensa u prevenciji aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti, a u radu se navodi da je velika, dugoročna studija kardiovaskularnih ishoda trenutno u tijeku.

Izvori: