Az obicetrapib több mint 30%-kal csökkenti az LDL-koleszterinszintet a magas kockázatú betegeknél

Az obicetrapib több mint 30%-kal csökkenti az LDL-koleszterinszintet a magas kockázatú betegeknél

Egy több mint 2500 beteg bevonásával végzett globális vizsgálatban az obicetrapib drámaian csökkentette az LDL-koleszterinszintet, ha a standard lipidcsökkentő terápiához adták, új reményt kínálva a legmagasabb szív- és érrendszeri kockázattal rendelkezők számára.

Egy jelenlegiNew England Journal of MedicineA tanulmány az obiketrapib hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta olyan betegeknél, akiknél magas a szív- és érrendszeri események kockázata.

Az LDL-csökkentő gyógyszerek klinikai előnyei és a CETP-gátlás összefüggései

Számos klinikai tanulmány kimutatta, hogy az LDL-koleszterinszint csökkentése csökkenti a szív- és érrendszeri események kockázatát. A koleszterin-észter transzfer fehérje (CETP) gátlóként ismert gyógyszerosztályt, amelyhez az obicetrapib tartozik, a koleszterinszint módosítására tanulmányozták. A CETP-gátlók kifejlesztése azonban jelentős kihívásokkal szembesült. Például a torcetrapib megnövekedett kardiovaszkuláris morbiditással és mortalitással járt, és más szerek, például a dalcetrapib és az evacetrapib adását abbahagyták, mert nem javították a kardiovaszkuláris kimeneteleket.

Ezek a korábbi tapasztalatok vezérelték az olyan újabb szerek kifejlesztését, mint az obicetrapib, amely hidrofil kialakítással rendelkezik, hogy elkerülje a célon kívüli hatásokat, és a HDL-koleszterinszint növelése mellett az LDL-koleszterin erőteljes csökkentésére összpontosít. Az alacsony vagy nagy intenzitású statinterápia az LDL-koleszterinszint csökkentésére összpontosít.

A kombinált terápia segíthet csökkenteni az LDL-koleszterinszintet azoknál a betegeknél, akiknél nagyon magas a szív- és érrendszeri események kockázata. A kombinált lipidcsökkentő terápia alkalmazása azonban alacsony, amint azt megfigyeléses vizsgálatok mutatják, ami arra utal, hogy több magas kockázatú beteg részesül nem megfelelő kezelésben, és kedvezőtlen szív- és érrendszeri következményekkel járhat.

A korai tanulmányok kimutatták, hogy az obicetrapib csökkenti az LDL-koleszterinszintet és növeli a nagy sűrűségű koleszterin (HDL) szintjét. A lipidcsökkentő terápia maximálisan tolerálható dózisa mellett segíthet a magas kockázatú betegeknek az LDL-koleszterin kezelési céljainak elérésében. Az obicetrapib lipidszintekre gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása mellett elengedhetetlen mellékhatásainak és biztonsági profiljának tanulmányozása a szív- és érrendszeri események magas kockázatának kitett betegeknél.

A tanulmányról

Ez a tanulmány egy randomizált, multinacionális, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett 18 éves és idősebb alanyokon. A résztvevőknek atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben vagy heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában kellett szenvedniük, és maximálisan tolerálták a lipidcsökkentő terápiát. A heterozigóta családi hiperkoleszterinémia diagnosztizálására genotipizálást vagy klinikai kritériumokat alkalmaztak.

A betegek akkor voltak jogosultak, ha LDL-koleszterinszintjük 100 mg/dl vagy magasabb volt, illetve lipoprotein (HDL) koleszterinszintjük 130 mg/dl, vagy magasabb vagy magasabb volt. Alternatív megoldásként azok az emberek is jogosultak voltak, akiknek deciliterenként 55-100 mg LDL-koleszterinszintjük vagy 85-130 mg-os nem HDL-koleszterinszintjük volt, ha legalább egy további kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkeztek.

Két csoportot hoztak létre, és a résztvevőket véletlenszerűen osztották be hozzájuk 2:1 arányban. A csoportok naponta egyszer 10 mg obiketrapibot vagy megfelelő placebót kaptak 365 napon keresztül. Az LDL százalékos változása a kiindulási értékről a 84. napra volt az elsődleges végpont. Másodlagos végpontok is voltak, nevezetesen a nem-HDL-koleszterin, az apolipoprotein B, a trigliceridek és az összkoleszterin szintje a 84., 180. és 365. napon, az LDL-szintek százalékos változása a 30., 180., 270. és 365. napon, valamint az apolipoprotein A1 és a lipoprotein4a (lipoprotin4a) szintje.

Tanulmányi eredmények

2021 decembere és 2023 augusztusa között Kínában, Európában, Japánban és az Egyesült Államokban több helyszínen 2530 beteget osztottak ki véletlenszerűen obiketrapib vagy placebo kezelésre, közülük 292 beteget korán abbahagytak. Az átlagéletkor 65 év, az átlagos testtömeg-index (BMI) 29, 34%-a volt nő. Összesen 89%-uk szenvedett atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben, 38%-uk cukorbeteg, 17%-uk pedig heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiáról számolt be. Hetven százalékuk nagy intenzitású sztatinokat, míg 27 százalék ezetimibet kapott. PCSK9-inhibitorokat a betegek 4%-ának adtak. Kiinduláskor az átlagos LDL- és HDL-szint 98 mg deciliterenként, illetve 49 mg per deciliter volt.

Az obiketrapibot és placebót kapó betegek elsődleges végpontja -29,9%, illetve 2,7% volt. A csoportok között –32,6 százalékpontos különbség volt megfigyelhető. A 84. napon az obiketrapib és placebo csoportban a betegek körülbelül 27,9%-ának és 1,1%-ának volt az LDL-koleszterinszintje 40 mg/dl alatt. Hasonlóképpen, az obiketrapib- és placebo-csoportban a betegek 51,0%-ának és 8,0%-ának az LDL-koleszterinszintje kevesebb volt, mint 55 mg deciliterenként. A 70 mg/dl alatti LDL-koleszterinszinttel rendelkező betegek aránya 68,4%, illetve 27,5% volt az obicetrapib-csoportban, illetve 27,5% a placebocsoportban.

Egy másodlagos végpont az obicetrapibot részesítette előnyben a placebóval szemben. A csoportok közötti különbség a 30. napon 36,6%-kal, a 180. napon 32,7%-kal, a 270. napon 30,2%-kal és a 365. napon 24,0%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet. A tanulmány megállapította, hogy az LDL-koleszterin-csökkentő hatás a 365. napra valamelyest csökkenni látszott, ami a szerzők szerint részben a gyógyszer abbahagyásának tudható be. A jelenlegi tanulmány az apolipoprotein B szintjében a csoportok közötti különbségeket is -18,9 százalékpontra becsülte a 84. napon, -18,3 százalékpontra a 180. napon és -13,8 százalékpontra a 365. napon. Hasonló tendencia volt megfigyelhető a csoportok közötti különbségek között a nem-HDL-koleszterinszintek között (-29,4 százalékpont), a 8. napon 4 százalékpont (-2). Lip (A) szint (-29,4 százalékpont a 8. napon), 1 S), (-29,4 százalékpont a 84. napon). (-33,5 százalékpont a 84. napon) és a trigliceridszint (-7,8 százalékpont a 84. napon). Ezzel szemben az obicetrapib a HDL-koleszterin (136,3 százalékpontos különbség a 84. napon) és az összkoleszterin (17,7 százalékpontos különbség a 84. napon) szignifikáns növekedését eredményezte.

A próbaidőszak alatt az obicetrapib-betegek 59,7%-ánál és a placebo-csoportban a jelöltek 60,8%-ánál figyeltek meg nemkívánatos eseményeket. A nemkívánatos események gyakoriságában vagy súlyosságában azonban nem volt látható különbség a csoportok között.

A lap „különösen érdekes nemkívánatos eseményekről” is beszámolt. Májenzim-rendellenességek (alanin- vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint a normál felső határának háromszorosa felett) az obiketrapib-betegek 0,6%-ában, szemben a placebóval kezelt betegek 0,9%-ában, izomenzim-rendellenességek (kreatin-kináz a normál határ felső határának 5-szöröse felett) pedig 0,3%-ban fordulnak elő. A vesefunkció romlását (a becsült glomeruláris filtrációs ráta több mint 25%-os csökkenéseként határozták meg) az obicetrapib-betegek 6,8%-ánál figyelték meg, szemben a placebo-csoport 8,3%-ával. Új cukorbetegség vagy romló glikémiás kontroll az obicetrapib-csoportban a betegek 35,1%-ánál, a placebocsoportban pedig 40,0%-ánál fordult elő. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események összességében a Covid-19, a magas vérnyomás és a felső légúti fertőzések voltak, hasonló gyakorisággal a csoportok között. Az obizetrapib-csoportban a betegek 4,2%-a, a placebocsoportban pedig 5,2%-a tapasztalt kardiovaszkuláris eseményeket, például koszorúér-betegség miatti halált, nem végzetes szívinfarktust, koszorúér-revaszkularizációt vagy stroke-ot. Nem figyeltek meg szignifikáns változásokat az ambuláns vérnyomásmérésekben a kiinduláskor és a 270. napon.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány megállapította, hogy az obiketrapib kezelése heterozigóta családi hiperkoleszterinémiában vagy atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, akiknél nagy a kardiovaszkuláris események kockázata. A jövőben további klinikai vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy ez a szer mennyire hatékony az ateroszklerózisos szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében, és a cikk megjegyzi, hogy jelenleg egy nagy, hosszú távú kardiovaszkuláris kimenetelű tanulmány folyik.

Források: