Obicetrapibas sumažina MTL cholesterolio kiekį daugiau nei 30% didelės rizikos pacientams

Obicetrapibas sumažina MTL cholesterolio kiekį daugiau nei 30% didelės rizikos pacientams

Pasauliniame tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 2500 pacientų, obicetrapibas smarkiai sumažino MTL cholesterolio kiekį, kai jis buvo įtrauktas į standartinį lipidų kiekį mažinantį gydymą, o tai suteikia naujų vilčių tiems, kuriems yra didžiausia širdies ir kraujagyslių ligų rizika.

DabartinisNaujosios Anglijos medicinos žurnalasTyrimo metu buvo tiriamas obiketrapibo veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika.

LDL mažinančių vaistų klinikinė nauda ir CETP slopinimo kontekstas

Keletas klinikinių tyrimų parodė, kad sumažinus MTL cholesterolio kiekį sumažėja širdies ir kraujagyslių reiškinių rizika. Buvo ištirta vaistų, vadinamų cholesterolio esterio pernešimo baltymo (CETP) inhibitoriais, kuriai priklauso obicetrapibas, klasė, siekiant pakeisti cholesterolio kiekį. Tačiau CETP inhibitorių kūrimas susidūrė su dideliais iššūkiais. Pavyzdžiui, torcetrapibas buvo susijęs su padidėjusiu sergamumu ir mirtingumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų, o kitų preparatų, tokių kaip dalcetrapibas ir evacetrapibas, vartojimas buvo nutrauktas dėl nepakankamo veiksmingumo gerinant širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus.

Ši ankstesnė patirtis paskatino kurti naujesnius agentus, tokius kaip obicetrapibas, pasižymintis hidrofiliniu dizainu, siekiant išvengti kai kurių nepageidaujamų poveikių ir kuriame pagrindinis dėmesys skiriamas stipriam MTL cholesterolio mažinimui, be DTL cholesterolio didinimo. Mažo ar didelio intensyvumo statinų terapija yra skirta mažinti MTL cholesterolio kiekį.

Kombinuotas gydymas gali padėti sumažinti MTL cholesterolio kiekį pacientams, kuriems yra labai didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Tačiau, kaip rodo stebėjimo tyrimai, kombinuotas lipidų kiekį mažinantis gydymas yra mažas, o tai reiškia, kad daugiau didelės rizikos pacientų gauna netinkamą gydymą ir gali patirti neigiamų širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmių.

Ankstyvieji tyrimai parodė, kad obicetrapibas mažina MTL cholesterolio kiekį ir padidina didelio tankio cholesterolio (DTL) kiekį. Taikant didžiausią toleruojamą lipidų kiekį mažinančio gydymo dozę, jis taip pat gali padėti didelės rizikos pacientams pasiekti MTL cholesterolio gydymo tikslus. Be obicetrapibo poveikio lipidų kiekiui tyrimo, būtina ištirti jo šalutinį poveikį ir saugumo profilį pacientams, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika.

Apie studiją

Šio tyrimo metu buvo atliktas atsitiktinių imčių, daugianacionalinis, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 18 metų ir vyresni asmenys. Dalyviai turėjo sirgti aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga arba heterozigotine šeimine hipercholesterolemija ir maksimaliai toleruoti lipidų kiekį mažinančio gydymo dozes. Genotipų nustatymas arba klinikiniai kriterijai buvo naudojami diagnozuojant heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją.

Pacientai buvo tinkami, jei jų MTL cholesterolio kiekis buvo 100 mg decilitre arba didesnis arba lipoproteinų (DTL) cholesterolio kiekis buvo 130 mg decilitre arba didesnis ar didesnis. Arba žmonės, kurių MTL cholesterolio kiekis yra nuo 55 iki 100 mg viename decilitre arba ne DTL cholesterolio kiekis yra nuo 85 iki 130 mg decilitre, taip pat buvo tinkami, jei jie turėjo bent vieną papildomą širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos veiksnį.

Buvo sukurtos dvi grupės ir dalyviai atsitiktinai paskirstyti į jas santykiu 2:1. Grupės vartojo 10 mg obiketrapibo arba atitinkamą placebą kartą per parą 365 dienas. Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo procentinis MTL pokytis nuo pradinio iki 84 dienos. Taip pat buvo antrinės vertinamosios baigtys, būtent ne DTL cholesterolio, apolipoproteino B, trigliceridų ir bendro cholesterolio kiekis 84, 180 ir 365 dienomis, procentinis MTL lygio pokytis 30, 180, 270 ir 365 dienomis bei apolipoproteino A1 ir lipoprotino4a lygis.

Studijų rezultatai

Nuo 2021 m. gruodžio mėn. iki 2023 m. rugpjūčio mėn. keliose vietose Kinijoje, Europoje, Japonijoje ir JAV atsitiktine tvarka 2530 pacientų buvo paskirti gauti obiketrapibą arba placebą, iš kurių 292 pacientų gydymas buvo nutrauktas anksti. Vidutinis amžius buvo 65 metai, vidutinis kūno masės indeksas (KMI) – 29, o moterų – 34 proc. Iš viso 89% sirgo aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga, 38% sirgo diabetu ir 17% pranešė apie heterozigotinę šeiminę hipercholesterolemiją. Septyniasdešimt procentų vartojo didelio intensyvumo statinus, o 27 procentai – ezetimibą. PCSK9 inhibitoriai buvo skirti 4% pacientų. Pradiniame etape vidutinis MTL ir DTL lygis buvo atitinkamai 98 mg decilitre ir 49 mg decilitre.

Pirminės vertinamosios baigtys pacientams, vartojusiems obiketrapibą ir placebą, buvo atitinkamai -29,9 % ir 2,7 %. Pastebėtas –32,6 procentinio punkto skirtumas tarp grupių. 84 dieną maždaug 27,9 % ir 1,1 % pacientų obiketrapibo ir placebo grupėse MTL cholesterolio kiekis buvo mažesnis nei 40 mg decilitre. Panašiai 51,0 % ir 8,0 % pacientų obiketrapibo ir placebo grupėse MTL cholesterolio kiekis buvo mažesnis nei 55 mg decilitre. Pacientų, kurių MTL cholesterolio kiekis buvo mažesnis nei 70 mg decilitre, procentas buvo atitinkamai 68,4 % ir 27,5 % obicetrapibo ir placebo grupėse.

Antrinė vertinamoji baigtis buvo palankesnė obicetrapibui, o ne placebui. Skirtumas tarp grupių 30 dieną sumažino MTL cholesterolio kiekį 36,6 %, 180 dieną 32,7 %, 270 dieną 30,2 % ir 365 dieną 24,0 %. Tyrime pastebėta, kad iki 365 dienos MTL cholesterolio kiekį mažinantis poveikis šiek tiek sumažėjo, o tai, kaip teigia autoriai, iš dalies gali lemti vaisto vartojimo nutraukimas. Dabartiniame tyrime taip pat nustatyta, kad apolipoproteino B koncentracijos skirtumai tarp grupių buvo –18,9 procentinio punkto 84 dieną, –18,3 procentinio punkto 180 dieną ir –13,8 procentinio punkto 365 dieną. Pastebėta panaši ne DTL cholesterolio koncentracijos skirtumų tarp grupių mažėjimo tendencija (–29,4 procentiniai punktai 8 dieną), 4 procentiniai punktai – 2 dieną, 8 dieną. Lūpos (A) lygis buvo (–29,4 procentinio punkto 8 dieną), 1 S), (–29,4 procentinio punkto 84 dieną). (-33,5 procentinio punkto 84 dieną) ir trigliceridų kiekį (-7,8 procentinio punkto 84 dieną). Ir atvirkščiai, dėl obicetrapibo reikšmingai padidėjo DTL cholesterolio kiekis (136,3 procentinio punkto skirtumas 84 dieną) ir bendras cholesterolio kiekis (17,7 procentinio punkto skirtumas 84 dieną).

Bandomuoju laikotarpiu nepageidaujami reiškiniai buvo pastebėti 59,7 % obicetrapibą vartojusių pacientų ir 60,8 % kandidatų placebo grupėje. Tačiau nepageidaujamų reiškinių dažnio ar sunkumo skirtumų tarp grupių nebuvo.

Straipsnyje taip pat buvo pranešta apie „ypač įdomius nepageidaujamus reiškinius“. Kepenų fermentų anomalijos (alanino arba aspartato aminotransferazės kiekis > 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą) pasireiškia 0,6 % obiketrapibu ir 0,9 % placebo vartojusių pacientų, o raumenų fermentų sutrikimai (kreatino kinazė > 5 kartus viršija viršutinę normos ribą) pasitaiko 0,3 %, palyginti su 0,3 %. Inkstų funkcijos pablogėjimas (nustatytas kaip apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio sumažėjimas daugiau nei 25 %) buvo pastebėtas 6,8 % obicetrapibą vartojusių pacientų, palyginti su 8,3 % placebo grupėje. Naujas diabetas arba pablogėjusi glikemijos kontrolė pasireiškė 35,1 % pacientų obicetrapibo grupėje ir 40,0 % placebo grupėje. Dažniausiai pranešta apie nepageidaujamus reiškinius Covid-19, hipertenziją ir viršutinių kvėpavimo takų infekcijas, kurių dažnis įvairiose grupėse buvo panašus. Atitinkamai 4,2 % ir 5,2 % pacientų obizetrapibo ir placebo grupėse patyrė širdies ir kraujagyslių reiškinių, tokių kaip mirtis nuo koronarinės širdies ligos, nemirtinas miokardo infarktas, vainikinių arterijų revaskuliarizacija arba insultas. Nebuvo pastebėta jokių reikšmingų pokyčių ambulatoriškai matuojant kraujospūdį pradiniu lygiu ir 270 dieną.

Išvados

Dabartiniame tyrime nustatyta, kad obiketrapibo gydymas pacientams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija arba aterosklerozine širdies ir kraujagyslių liga, kuriems yra didelė širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Ateityje reikia atlikti daugiau klinikinių tyrimų, siekiant nustatyti šio agento veiksmingumą užkertant kelią aterosklerozinėms širdies ir kraujagyslių ligoms, o darbe pažymima, kad šiuo metu atliekamas didelis ilgalaikis širdies ir kraujagyslių sistemos baigčių tyrimas.

Šaltiniai: