Obicetrapibs augsta riska pacientiem samazina ZBL holesterīna līmeni par vairāk nekā 30%.

Obicetrapibs augsta riska pacientiem samazina ZBL holesterīna līmeni par vairāk nekā 30%.

Globālā pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 2500 pacientu, obicetrapibs dramatiski samazināja ZBL holesterīna līmeni, ja to pievieno standarta lipīdu līmeni pazeminošai terapijai, sniedzot jaunu cerību tiem, kam ir visaugstākais kardiovaskulārais risks.

PašreizējaisNew England Journal of MedicinePētījumā tika pārbaudīta obiketrapiba efektivitāte un drošība pacientiem ar augstu kardiovaskulāru notikumu risku.

ZBL līmeni pazeminošo zāļu klīniskie ieguvumi un CETP inhibīcijas konteksts

Vairāki klīniskie pētījumi liecina, ka ZBL holesterīna līmeņa pazemināšana samazina kardiovaskulāro notikumu risku. Ir pētīta zāļu klase, kas pazīstama kā holesterīna estera pārneses proteīna (CETP) inhibitori, pie kurām pieder obicetrapibs, lai mainītu holesterīna līmeni. Tomēr CETP inhibitoru izstrāde ir saskārusies ar ievērojamām problēmām. Piemēram, torcetrapibs bija saistīts ar paaugstinātu kardiovaskulāro saslimstību un mirstību, un citu līdzekļu, piemēram, dalcetrapiba un evacetrapiba, lietošana tika pārtraukta, jo nebija efektīvas kardiovaskulāro iznākumu uzlabošanā.

Šīs iepriekšējās pieredzes rezultātā tika izstrādāti jaunāki līdzekļi, piemēram, obicetrapibs, kam ir hidrofils dizains, kas paredzēts, lai izvairītos no dažiem nevēlamiem efektiem un koncentrējas uz spēcīgu ZBL holesterīna samazināšanu papildus ABL holesterīna līmeņa paaugstināšanai. Zemas intensitātes vai augstas intensitātes statīnu terapija ir vērsta uz ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanu.

Kombinētā terapija var palīdzēt samazināt ZBL holesterīna līmeni pacientiem ar ļoti augstu kardiovaskulāru notikumu risku. Tomēr, kā liecina novērojumu pētījumi, kombinētās lipīdu līmeni pazeminošās terapijas izmantošana ir zema, kas nozīmē, ka vairāk augsta riska pacientu saņem neatbilstošu ārstēšanu un var rasties nelabvēlīgi kardiovaskulāri rezultāti.

Agrīnie pētījumi liecina, ka obicetrapibs pazemina ZBL holesterīna līmeni un palielina augsta blīvuma holesterīna (ABL) līmeni. Lietojot maksimālo pieļaujamo lipīdu līmeni pazeminošās terapijas devu, tas var arī palīdzēt augsta riska pacientiem sasniegt ZBL holesterīna ārstēšanas mērķus. Papildus obicetrapiba ietekmes uz lipīdu līmeni izpētei būtiska ir tā blakusparādību un drošības profila izpēte pacientiem ar augstu kardiovaskulāru notikumu risku.

Par pētījumu

Šajā pētījumā tika veikts randomizēts, daudznacionāls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 18 gadus veci un vecāki. Dalībniekiem bija jābūt aterosklerotiskām sirds un asinsvadu slimībām vai heterozigotai ģimenes hiperholesterinēmijai un viņiem bija maksimāli panesamas lipīdu līmeni pazeminošas terapijas devas. Lai diagnosticētu heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, tika izmantota genotipa noteikšana vai klīniskie kritēriji.

Pacienti bija piemēroti, ja viņiem ZBL holesterīna līmenis bija 100 mg uz decilitru vai augstāks vai lipoproteīnu (ABL) holesterīna līmenis bija 130 mg uz decilitru vai augstāks vai augstāks. Alternatīvi, cilvēki ar ZBL holesterīna līmeni no 55 līdz 100 mg uz decilitru vai ne-ABL holesterīna līmeni no 85 līdz 130 mg uz decilitru arī bija piemēroti, ja viņiem bija vismaz viens papildu kardiovaskulārais riska faktors.

Tika izveidotas divas grupas, un dalībnieki tika nejauši iedalīti tām proporcijā 2: 1. Grupas saņēma 10 mg obiketrapiba vai atbilstošu placebo vienu reizi dienā 365 dienas. ZBL procentuālās izmaiņas no sākotnējā līmeņa līdz 84. dienai bija primārais mērķa kritērijs. Bija arī sekundārie galapunkti, proti, ne-ABL holesterīna, apolipoproteīna B, triglicerīdu un kopējā holesterīna līmenis 84., 180. un 365. dienā, procentuālās izmaiņas ZBL līmenī 30., 180., 270. un 365. dienā un apolipoproteīna A1 un lipoproteīna4a līmenis.

Studiju rezultāti

No 2021. gada decembra līdz 2023. gada augustam vairākās vietās Ķīnā, Eiropā, Japānā un Amerikas Savienotajās Valstīs 2530 pacienti tika nejauši izvēlēti, lai saņemtu obiketrapibu vai placebo, no kuriem 292 pacienti tika priekšlaicīgi pārtraukti. Vidējais vecums bija 65 gadi, vidējais ķermeņa masas indekss (ĶMI) bija 29 un 34% bija sievietes. Kopumā 89% bija aterosklerozes sirds un asinsvadu slimības, 38% bija diabēts un 17% ziņoja par heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju. Septiņdesmit procenti lietoja augstas intensitātes statīnus, bet 27% - ezetimibu. PCSK9 inhibitori tika ievadīti 4% pacientu. Sākumā vidējais ZBL un ABL līmenis bija attiecīgi 98 mg uz decilitru un 49 mg uz decilitru.

Primārie mērķa kritēriji pacientiem, kuri saņēma obiketrapibu un placebo, tika lēsti attiecīgi -29,9% un 2,7%. Tika novērota –32,6 procentu punktu atšķirība starp grupām. 84. dienā aptuveni 27,9 % un 1,1 % pacientu obiketrapiba un placebo grupā ZBL holesterīna līmenis bija zem 40 mg uz decilitru. Līdzīgi 51,0% un 8,0% pacientu obiketrapiba un placebo grupā ZBL holesterīna līmenis bija mazāks par 55 mg uz decilitru. Pacientu procentuālais daudzums ar ZBL holesterīna līmeni zem 70 mg uz decilitru bija attiecīgi 68,4% un 27,5% obicetrapiba un placebo grupā.

Sekundārais mērķa kritērijs deva priekšroku obicetrapibam salīdzinājumā ar placebo. Atšķirība starp grupām 30. dienā samazināja ZBL holesterīna līmeni par 36,6%, 180. dienā par 32,7%, 270. dienā par 30,2% un 365. dienā par 24,0%. Pētījumā tika atzīmēts, ka ZBL holesterīna līmeni pazeminošais efekts, šķiet, nedaudz samazinās līdz 365. dienai, kas, pēc autoru domām, varētu būt daļēji saistīts ar zāļu lietošanas pārtraukšanu. Pašreizējā pētījumā arī tika aplēsts, ka atšķirības starp grupām apolipoproteīna B līmeņos bija –18,9 procentu punkti 84. dienā, –18,3 procentu punkti 180. dienā un –13,8 procentu punkti 365. dienā. Tika novērota līdzīga tendence samazināties starp grupu atšķirībām ne-ABL holesterīna līmeņos (–29,4 procentpunkti) 8. dienā (–29,4 procentpunkti). (A) līmenis bija (-29,4 procentu punkti 8. dienā), 1 S), (-29,4 procentu punkti 84. dienā). (-33,5 procentu punkti 84. dienā) un triglicerīdu līmeni (-7,8 procentu punkti 84. dienā). Un otrādi, obicetrapibs izraisīja ievērojamu ABL holesterīna līmeņa paaugstināšanos (136,3 procentu punktu atšķirība 84. dienā) un kopējā holesterīna līmeni (17,7 procentu punktu atšķirība 84. dienā).

Izmēģinājuma periodā nevēlamās blakusparādības tika novērotas 59,7% obicetrapiba pacientu un 60,8% kandidātu placebo grupā. Tomēr starp grupām nebija acīmredzamu atšķirību blakusparādību biežumā vai smagumā.

Rakstā tika ziņots arī par "īpaši interesējošiem nevēlamiem notikumiem". Aknu enzīmu novirzes (alanīna vai aspartāta aminotransferāzes līmenis > 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) rodas 0,6% obiketrapiba pacientu, salīdzinot ar 0,9% placebo pacientu, un muskuļu enzīmu novirzes (kreatīnkināze > 5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) ir 0,3% pretstatā. Nieru darbības pasliktināšanās (definēta kā aptuvenā glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās par vairāk nekā 25%) tika novērota 6,8% pacientu, kuri saņēma obicetrapibu, salīdzinot ar 8,3% placebo grupā. Jauns diabēts vai glikēmijas kontroles pasliktināšanās radās 35,1% pacientu obicetrapiba grupā un 40,0% placebo grupā. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības kopumā bija Covid-19, hipertensija un augšējo elpceļu infekcijas ar līdzīgu sastopamību starp grupām. Attiecīgi 4,2% un 5,2% pacientu obizetrapiba un placebo grupā piedzīvoja kardiovaskulārus notikumus, piemēram, nāvi no koronārās sirds slimības, neletālu miokarda infarktu, koronāro revaskularizāciju vai insultu. Netika novērotas būtiskas izmaiņas ambulatoros asinsspiediena mērījumos sākotnējā līmenī un 270. dienā.

Secinājumi

Pašreizējā pētījumā konstatēts, ka obiketrapiba ārstēšana pacientiem ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju vai aterosklerotisku sirds un asinsvadu slimību, kuriem ir augsts kardiovaskulāru notikumu risks. Nākotnē ir nepieciešami vairāk klīnisko pētījumu, lai noteiktu šī līdzekļa efektivitāti aterosklerozes sirds un asinsvadu slimību profilaksē, un rakstā atzīmēts, ka pašlaik tiek veikts liels, ilgtermiņa kardiovaskulāro iznākumu pētījums.

Avoti: