Obicetrapib verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met ruim 30% bij hoogrisicopatiënten

Obicetrapib verlaagt het LDL-cholesterolgehalte met ruim 30% bij hoogrisicopatiënten

In een wereldwijd onderzoek onder meer dan 2.500 patiënten verlaagde obicetrapib het LDL-cholesterolgehalte dramatisch als het werd toegevoegd aan de standaard lipidenverlagende therapie, wat nieuwe hoop biedt voor mensen met het hoogste cardiovasculaire risico.

Een actueleNew England Journal of MedicineIn de studie werd de werkzaamheid en veiligheid van obiketrapib onderzocht bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen.

Klinische voordelen van LDL-verlagende medicijnen en de context van CETP-remming

Verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het verlagen van het LDL-cholesterolgehalte het risico op cardiovasculaire voorvallen vermindert. Er is onderzoek gedaan naar de klasse geneesmiddelen die bekend staan ​​als cholesterylestertransfereiwitremmers (CETP-remmers), waartoe obicetrapib behoort, om het cholesterolgehalte te wijzigen. De ontwikkeling van CETP-remmers heeft echter met aanzienlijke uitdagingen te maken gehad. Torcetrapib werd bijvoorbeeld in verband gebracht met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, en andere middelen zoals dalcetrapib en evacetrapib werden stopgezet vanwege een gebrek aan werkzaamheid bij het verbeteren van de cardiovasculaire uitkomsten.

Deze eerdere ervaringen hebben geleid tot de ontwikkeling van nieuwere middelen zoals obicetrapib, dat een hydrofiel ontwerp heeft dat bedoeld is om bepaalde afwijkende effecten te vermijden en zich richt op een robuuste verlaging van het LDL-cholesterol naast het verhogen van het HDL-cholesterol. Lage of hoge intensiteit statinetherapie richt zich op het verlagen van het LDL-cholesterolgehalte.

Combinatietherapie kan het LDL-cholesterolgehalte helpen verlagen bij patiënten met een zeer hoog risico op cardiovasculaire voorvallen. Het gebruik van gecombineerde lipidenverlagende therapie is echter laag, zoals blijkt uit observationele onderzoeken, wat impliceert dat meer risicopatiënten een inadequate behandeling krijgen en nadelige cardiovasculaire uitkomsten kunnen ervaren.

Vroege onderzoeken hebben aangetoond dat obicetrapib het LDL-cholesterol verlaagt en het hogedichtheidcholesterol (HDL) verhoogt. Bij een maximaal getolereerde dosis lipidenverlagende therapie kan het hoogrisicopatiënten ook helpen de behandeldoelen voor LDL-cholesterol te bereiken. Naast het bestuderen van het effect van obicetrapib op de lipidenniveaus, is het van essentieel belang om de bijwerkingen en het veiligheidsprofiel ervan te bestuderen bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire voorvallen.

Over de studie

Deze studie voerde een gerandomiseerde, multinationale, placebo-gecontroleerde studie uit bij proefpersonen van 18 jaar en ouder. Van de deelnemers werd vereist dat ze atherosclerotische hart- en vaatziekten of heterozygote familiale hypercholesterolemie hadden en dat ze maximaal getolereerde doses lipidenverlagende therapie hadden. Genotypering of klinische criteria werden gebruikt om heterozygote familiale hypercholesterolemie te diagnosticeren.

Patiënten kwamen in aanmerking als zij een LDL-cholesterolgehalte van 100 mg per deciliter of hoger hadden, of een lipoproteïne (HDL)-cholesterolgehalte van 130 mg per deciliter of hoger of hoger. Als alternatief kwamen ook mensen met een LDL-cholesterolgehalte van 55 tot 100 mg per deciliter of een non-HDL-cholesterolgehalte van 85 tot 130 mg per deciliter in aanmerking als zij minimaal één extra cardiovasculaire risicofactor hadden.

Er werden twee groepen gemaakt en de deelnemers werden willekeurig aan hen toegewezen in een verhouding van 2:1. De groepen kregen eenmaal daags 10 mg obiketrapib of een bijpassende placebo gedurende 365 dagen. De procentuele verandering in LDL vanaf de uitgangswaarde tot dag 84 was het primaire eindpunt. Er waren ook secundaire eindpunten, namelijk de niveaus van niet-HDL-cholesterol, apolipoproteïne B, triglyceriden en totaal cholesterol op dag 84, 180 en 365, de procentuele verandering in LDL-waarden op dag 30, 180, 270 en 365 en de niveaus van apolipoproteïne A1 en lipoprotine (a) op 84.

Studieresultaten

Van december 2021 tot augustus 2023 werden op meerdere locaties in China, Europa, Japan en de Verenigde Staten willekeurig 2530 patiënten toegewezen aan de behandeling met obiketrapib of placebo, van wie er 292 vroegtijdig werden stopgezet. De gemiddelde leeftijd was 65 jaar, de gemiddelde body mass index (BMI) was 29 en 34% was vrouw. In totaal had 89% atherosclerotische hart- en vaatziekten, 38% diabetes en 17% rapporteerde heterozygote familiale hypercholesterolemie. Zeventig procent gebruikte statines met hoge intensiteit, terwijl 27% ezetimibe gebruikte. PCSK9-remmers werden toegediend aan 4% van de patiënten. Bij baseline waren de gemiddelde LDL- en HDL-waarden respectievelijk 98 mg per deciliter en 49 mg per deciliter.

De primaire eindpunten voor patiënten die obiketrapib en placebo kregen, werden geschat op respectievelijk -29,9% en 2,7%. Er werd een verschil tussen groepen van -32,6 procentpunten waargenomen. Op dag 84 hadden ongeveer 27,9% en 1,1% van de patiënten in de obiketrapib- en placebogroepen een LDL-cholesterolgehalte van minder dan 40 mg per deciliter. Op vergelijkbare wijze hadden 51,0% en 8,0% van de patiënten in de obiketrapib- en placebogroepen een LDL-cholesterolgehalte van minder dan 55 mg per deciliter. Het percentage patiënten met een LDL-cholesterolgehalte lager dan 70 mg per deciliter was respectievelijk 68,4% en 27,5% in de obicetrapib- en de placebogroep.

Een secundair eindpunt gaf de voorkeur aan obicetrapib boven placebo. Een verschil tussen de groepen op dag 30 verlaagde het LDL-cholesterolgehalte met 36,6%, dag 180 met 32,7%, dag 270 met 30,2% en dag 365 met 24,0%. In de studie werd opgemerkt dat het LDL-cholesterolverlagende effect op dag 365 enigszins leek af te nemen, wat volgens de auteurs gedeeltelijk te wijten zou kunnen zijn aan het stopzetten van het medicijn. De huidige studie schatte ook de verschillen tussen de groepen in de apolipoproteïne B-spiegels op -18,9 procentpunten op dag 84, -18,3 procentpunten op dag 180 en -13,8 procentpunten op dag 365. Een vergelijkbare trend van reductie tussen groepsverschillen in niet-HDL-cholesterolwaarden werd waargenomen (-29,4 procentpunten op dag 8) (-29,4 procentpunten op dag 8), de Het lipniveau (A) was (−29,4 procentpunten op dag 8), 1 S), (−29,4 procentpunten op dag 84). (-33,5 procentpunten op dag 84) en triglyceridenniveaus (-7,8 procentpunten op dag 84). Omgekeerd resulteerde obicetrapib in een significante toename van HDL-cholesterol (136,3 procentpunt verschil op dag 84) en totaal cholesterol (17,7 procentpunt verschil op dag 84).

Tijdens de proefperiode werden bijwerkingen waargenomen bij 59,7% van de obicetrapib-patiënten en bij 60,8% van de kandidaten in de placebogroep. Er waren echter geen duidelijke verschillen in het aantal of de ernst van de bijwerkingen tussen de groepen.

De krant rapporteerde ook ‘bijwerkingen van bijzonder belang’. Leverenzymafwijkingen (alanine- of aspartaataminotransferasewaarden >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde) komen voor bij 0,6% van de patiënten met obiketrapib versus 0,9% van de placebopatiënten, en spierenzymafwijkingen (creatinekinase >5 keer de bovengrens van de normaallimiet) komen voor bij 0,3% versus 0,3%. Een verslechtering van de nierfunctie (gedefinieerd als een afname van meer dan 25% in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) werd opgemerkt bij 6,8% van de obicetrapib-patiënten vergeleken met 8,3% in de placebogroep. Nieuwe diabetes of verslechtering van de glykemische controle kwam voor bij 35,1% van de patiënten in de obicetrapibgroep en bij 40,0% in de placebogroep. De meest gerapporteerde bijwerkingen in het algemeen waren Covid-19, hypertensie en infecties van de bovenste luchtwegen, met vergelijkbare incidenties tussen de groepen. respectievelijk 4,2% en 5,2% van de patiënten in de obizetrapib- en de placebogroep ondervonden cardiovasculaire voorvallen zoals overlijden door coronaire hartziekten, niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatie of beroerte. Er werden geen significante veranderingen waargenomen in ambulante bloeddrukmetingen bij aanvang en op dag 270.

Conclusies

Uit de huidige studie bleek dat de behandeling van obiketrapib bij patiënten met heterozygote familiale hypercholesterolemie of atherosclerotische hart- en vaatziekten die een hoog risico lopen op cardiovasculaire gebeurtenissen. Er zijn in de toekomst meer klinische onderzoeken nodig om de effectiviteit van dit middel bij het voorkomen van atherosclerotische hart- en vaatziekten te bepalen, en het artikel merkt op dat er momenteel een groot langetermijnonderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten gaande is.

Bronnen: