Obicetrapib senker LDL-kolesterolnivået med over 30 % hos høyrisikopasienter

Obicetrapib senker LDL-kolesterolnivået med over 30 % hos høyrisikopasienter

I en global studie av over 2500 pasienter reduserte obicetrapib LDL-kolesterolnivået dramatisk når det ble lagt til standard lipidsenkende terapi, noe som ga nytt håp for de med høyest kardiovaskulær risiko.

En nåværendeNew England Journal of MedicineStudien undersøkte effekten og sikkerheten til obiketrapib hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser.

Kliniske fordeler med LDL-senkende legemidler og konteksten av CETP-hemming

Flere kliniske studier har vist at senking av LDL-kolesterolnivået reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser. Klassen av legemidler kjent som hemmere av kolesterylesteroverføringsprotein (CETP), som obicetrapib tilhører, har blitt studert for å endre kolesterolnivået. Utviklingen av CETP-hemmere har imidlertid stått overfor betydelige utfordringer. For eksempel var torcetrapib assosiert med økt kardiovaskulær morbiditet og dødelighet, og andre midler som dalcetrapib og evacetrapib ble seponert på grunn av manglende effekt for å forbedre kardiovaskulære utfall.

Disse tidligere erfaringene har ledet utviklingen av nyere midler som obicetrapib, som har en hydrofil design som er ment å unngå noen effekter utenfor målet og fokuserer på robust LDL-kolesterolreduksjon i tillegg til å øke HDL-kolesterol. Statinbehandling med lav intensitet eller høy intensitet fokuserer på å senke LDL-kolesterolnivået.

Kombinasjonsbehandling kan bidra til å redusere LDL-kolesterolnivået hos pasienter med svært høy risiko for kardiovaskulære hendelser. Imidlertid er bruken av kombinert lipidsenkende terapi lav som vist av observasjonsstudier, noe som antyder at flere høyrisikopasienter får utilstrekkelig behandling og kan oppleve uønskede kardiovaskulære utfall.

Tidlige studier har vist at obicetrapib senker LDL-kolesterol og øker høydensitetskolesterol (HDL). Ved en maksimal tolerert dose av lipidsenkende terapi, kan det også hjelpe høyrisikopasienter med å oppnå LDL-kolesterolbehandlingsmål. I tillegg til å studere effekten av obicetrapib på lipidnivåer, er det viktig å studere bivirkningene og sikkerhetsprofilen hos pasienter med høy risiko for kardiovaskulære hendelser.

Om studiet

Denne studien gjennomførte en randomisert, multinasjonal, placebokontrollert studie med personer i alderen 18 år og eldre. Deltakerne måtte ha aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller heterozygot familiær hyperkolesterolemi og ha maksimalt tolererte doser av lipidsenkende terapi. Genotyping eller kliniske kriterier ble brukt for å diagnostisere heterozygot familiær hyperkolesterolemi.

Pasienter var kvalifisert hvis de hadde et LDL-kolesterolnivå på 100 mg per desiliter eller høyere eller et lipoprotein (HDL) kolesterolnivå på 130 mg per desiliter eller høyere eller høyere. Alternativt var personer med et LDL-kolesterolnivå på 55 til 100 mg per desiliter eller et ikke-HDL-kolesterolnivå på 85 til 130 mg per desiliter også kvalifisert hvis de hadde minst én ekstra kardiovaskulær risikofaktor.

To grupper ble opprettet og deltakerne ble tilfeldig tildelt dem i forholdet 2:1. Gruppene fikk 10 mg obiketrapib eller tilsvarende placebo én gang daglig i 365 dager. Prosentvis endring i LDL fra baseline til dag 84 var det primære endepunktet. Det var også sekundære endepunkter, nemlig nivåene av ikke-HDL-kolesterol, apolipoprotein B, triglyserider og totalkolesterol på dag 84, 180 og 365, den prosentvise endringen i LDL-nivåer på dag 30, 180, 270 og 365 og nivåene av apolipoprotein A4 og 81a (apolipoprotein A).

Studieresultater

Fra desember 2021 til august 2023 på flere steder i Kina, Europa, Japan og USA, ble 2530 pasienter tilfeldig tildelt obiketrapib eller placebo, hvorav 292 ble seponert tidlig. Gjennomsnittsalderen var 65 år, gjennomsnittlig kroppsmasseindeks (BMI) var 29 og 34 % var kvinner. Totalt 89 % hadde aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, 38 % hadde diabetes og 17 % rapporterte heterozygot familiær hyperkolesterolemi. Sytti prosent var på høyintensive statiner, mens 27 prosent var på ezetimib. PCSK9-hemmere ble administrert til 4 % av pasientene. Ved baseline var gjennomsnittlige LDL- og HDL-nivåer henholdsvis 98 mg per desiliter og 49 mg per desiliter.

De primære endepunktene for pasienter som fikk obiketrapib og placebo ble estimert til henholdsvis -29,9 % og 2,7 %. Det ble observert en forskjell mellom grupper på -32,6 prosentpoeng. På dag 84 hadde ca. 27,9 % og 1,1 % av pasientene i obiketrapib- og placebogruppene LDL-kolesterolnivåer under 40 mg per desiliter. Tilsvarende hadde 51,0 % og 8,0 % av pasientene i obiketrapib- og placebogruppene LDL-kolesterolnivåer under 55 mg per desiliter. Prosentandelen av pasienter med LDL-kolesterolnivåer under 70 mg per desiliter var 68,4 % og 27,5 % i henholdsvis obicetrapib- og placebogruppen.

Et sekundært endepunkt favoriserte obicetrapib fremfor placebo. En forskjell mellom gruppene på dag 30 reduserte LDL-kolesterolnivået med 36,6 %, dag 180 med 32,7 %, dag 270 med 30,2 % og dag 365 med 24,0 %. Studien bemerket at den LDL-kolesterolsenkende effekten så ut til å avta noe etter dag 365, noe forfatterne antydet delvis kan skyldes seponering av stoffet. Den nåværende studien estimerte også forskjellene mellom grupper i apolipoprotein B-nivåer til å være -18,9 prosentpoeng på dag 84, -18,3 prosentpoeng på dag 180 og -13,8 prosentpoeng på dag 365. En lignende trend med reduksjon mellom gruppeforskjeller i ikke-HDL-kolesterolnivåer ble observert ved 4 prosentpoeng (4,-2 prosentpoeng dag). peker på dag 8), var Lip (A)-nivået (−29,4 prosentpoeng på dag 8), 1 S), (−29,4 prosentpoeng på dag 84). (-33,5 prosentpoeng på dag 84) og triglyseridnivåer (-7,8 prosentpoeng på dag 84). Motsatt resulterte obicetrapib i en signifikant økning i HDL-kolesterol (136,3 prosentpoeng forskjell på dag 84) og total kolesterol (17,7 prosentpoeng forskjell på dag 84).

I løpet av prøveperioden ble det observert bivirkninger hos 59,7 % av obicetrapib-pasientene og 60,8 % av kandidatene i placebogruppen. Det var imidlertid ingen åpenbare forskjeller i frekvensen eller alvorlighetsgraden av uønskede hendelser mellom gruppene.

Avisen rapporterte også "uønskede hendelser av spesiell interesse." Leverenzymabnormiteter (alanin- eller aspartataminotransferasenivåer >3 ganger øvre normalgrense) forekommer hos 0,6 % av obiketrapib-pasientene mot 0,9 % av placebopasientene, og muskelenzymabnormiteter (kreatinkinase >5 ganger øvre normalgrense) forekommer hos 0,3 % versus. Forverring av nyrefunksjonen (definert som en reduksjon på mer enn 25 % i estimert glomerulær filtrasjonshastighet) ble observert hos 6,8 % av obicetrapib-pasientene sammenlignet med 8,3 % i placebogruppen. Ny diabetes eller forverret glykemisk kontroll forekom hos 35,1 % av pasientene i obicetrapib-gruppen og 40,0 % i placebogruppen. De vanligste rapporterte bivirkningene totalt sett var Covid-19, hypertensjon og øvre luftveisinfeksjoner, med lignende forekomst mellom grupper. 4,2 % og 5,2 % av pasientene i henholdsvis obizetrapib- og placebogruppene opplevde kardiovaskulære hendelser som død av koronar hjertesykdom, ikke-fatalt hjerteinfarkt, koronar revaskularisering eller hjerneslag. Ingen signifikante endringer ble observert i ambulerende blodtrykksmålinger ved baseline og dag 270.

Konklusjoner

Den nåværende studien fant at behandling av obiketrapib hos pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi eller aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom som har høy risiko for kardiovaskulære hendelser. Flere kliniske studier er nødvendig i fremtiden for å fastslå effektiviteten til dette middelet for å forhindre aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, og papiret bemerker at en stor, langsiktig kardiovaskulær utfallsstudie er i gang.

Kilder: