Obicetrapib obniża poziom cholesterolu LDL o ponad 30% u pacjentów wysokiego ryzyka

Obicetrapib obniża poziom cholesterolu LDL o ponad 30% u pacjentów wysokiego ryzyka

W globalnym badaniu z udziałem ponad 2500 pacjentów wykazano, że obictrapib radykalnie obniżył poziom cholesterolu LDL po dodaniu do standardowej terapii hipolipemizującej, dając nową nadzieję osobom z najwyższym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

AktualnyNew England Journal of MedicineW badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo obiketrapibu u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Korzyści kliniczne leków obniżających LDL i kontekst hamowania CETP

Kilka badań klinicznych wykazało, że obniżenie poziomu cholesterolu LDL zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zbadano klasę leków zwanych inhibitorami białka przenoszącego ester cholesterylu (CETP), do której należy obictrapib, pod kątem modyfikacji stężenia cholesterolu. Jednakże rozwój inhibitorów CETP napotkał poważne wyzwania. Na przykład torcetrapib wiązał się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych, a inne leki, takie jak dalcetrapib i ewacetrapib, odstawiono ze względu na brak skuteczności w poprawie wyników sercowo-naczyniowych.

Te wcześniejsze doświadczenia pokierowały opracowaniem nowszych leków, takich jak obicetrapib, który charakteryzuje się hydrofilową konstrukcją, mającą na celu uniknięcie pewnych niepożądanych efektów i skupia się na znacznym obniżeniu poziomu cholesterolu LDL, a także zwiększeniu poziomu cholesterolu HDL. Terapia statynami o niskiej lub wysokiej intensywności koncentruje się na obniżaniu poziomu cholesterolu LDL.

Terapia skojarzona może pomóc w obniżeniu poziomu cholesterolu LDL u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badania obserwacyjne wykazały jednak, że stosowanie skojarzonej terapii hipolipemizującej jest rzadko stosowane, co sugeruje, że większa liczba pacjentów z grupy wysokiego ryzyka jest leczona nieodpowiednio i mogą wystąpić niekorzystne skutki ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wczesne badania wykazały, że obictrapib obniża cholesterol LDL i zwiększa cholesterol o dużej gęstości (HDL). Przy maksymalnej tolerowanej dawce leku hipolipemizującego może on również pomóc pacjentom z grupy wysokiego ryzyka w osiągnięciu celów leczenia cholesterolu LDL. Oprócz badania wpływu obictrapibu na stężenie lipidów, istotne jest zbadanie jego działań niepożądanych i profilu bezpieczeństwa u pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

O badaniu

W badaniu tym przeprowadzono randomizowane, międzynarodowe badanie kontrolowane placebo z udziałem osób w wieku 18 lat i starszych. Uczestnicy musieli cierpieć na miażdżycową chorobę układu krążenia lub heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną i przyjmować maksymalnie tolerowane dawki terapii hipolipemizującej. Do rozpoznania heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej zastosowano genotypowanie lub kryteria kliniczne.

Pacjenci kwalifikowali się, jeśli mieli poziom cholesterolu LDL wynoszący 100 mg na decylitr lub wyższy lub poziom cholesterolu lipoprotein (HDL) wynoszący 130 mg na decylitr lub wyższy lub wyższy. Alternatywnie, osoby z poziomem cholesterolu LDL od 55 do 100 mg na decylitr lub poziomem cholesterolu innego niż HDL od 85 do 130 mg na decylitr również kwalifikowały się, jeśli miały co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.

Utworzono dwie grupy, a uczestnicy zostali do nich losowo przydzieleni w stosunku 2:1. Grupy otrzymywały 10 mg obiketrapibu lub odpowiadającego placebo raz dziennie przez 365 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana poziomu LDL od wartości początkowej do 84. dnia. Wystąpiły również drugorzędowe punkty końcowe, a mianowicie poziomy cholesterolu nie-HDL, apolipoproteiny B, trójglicerydów i cholesterolu całkowitego w dniach 84, 180 i 365, procentowa zmiana poziomów LDL w dniach 30, 180, 270 i 365 oraz poziomy apolipoproteiny A1 i lipoprotyny (a) w 84.

Wyniki badań

Od grudnia 2021 r. do sierpnia 2023 r. w wielu ośrodkach w Chinach, Europie, Japonii i Stanach Zjednoczonych 2530 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej obiketrapib lub placebo, z których 292 wcześniej przerwało leczenie. Średni wiek wynosił 65 lat, średni wskaźnik masy ciała (BMI) 29, a 34% stanowiły kobiety. Łącznie 89% pacjentów miało miażdżycową chorobę układu krążenia, 38% miało cukrzycę, a 17% zgłosiło heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. 70% pacjentów przyjmowało statyny o dużej intensywności, a 27% ezetymib. Inhibitory PCSK9 podano 4% pacjentów. Na początku badania średnie poziomy LDL i HDL wynosiły odpowiednio 98 mg na decylitr i 49 mg na decylitr.

Pierwszorzędowe punkty końcowe dla pacjentów otrzymujących obiketrapib i placebo oszacowano odpowiednio na -29,9% i 2,7%. Zaobserwowano różnicę między grupami wynoszącą –32,6 punktu procentowego. W 84. dniu u około 27,9% i 1,1% pacjentów w grupach otrzymujących obiketrapib i placebo stężenie cholesterolu LDL wynosiło poniżej 40 mg na decylitr. Podobnie u 51,0% i 8,0% pacjentów w grupach otrzymujących obiketrapib i placebo stężenie cholesterolu LDL było mniejsze niż 55 mg na decylitr. Odsetek pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 70 mg na decylitr wyniósł odpowiednio 68,4% i 27,5% w grupie otrzymującej obictrapib i placebo.

Drugorzędowy punkt końcowy faworyzował obictrapib w porównaniu z placebo. Różnica między grupami w 30. dniu spowodowała zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL o 36,6%, w 180. dniu o 32,7%, w 270. dniu o 30,2%, a w 365. dniu o 24,0%. W badaniu zauważono, że działanie obniżające poziom cholesterolu LDL wydawało się nieco słabnąć do 365. dnia, co, jak sugerują autorzy, może częściowo wynikać z odstawienia leku. W bieżącym badaniu oszacowano również różnice między grupami w poziomach apolipoproteiny B na -18,9 punktu procentowego w 84. dniu, -18,3 punktu procentowego w 180. dniu i -13,8 punktu procentowego w 365. dniu. Podobną tendencję zmniejszania się różnic w poziomach cholesterolu nie-HDL pomiędzy grupami zaobserwowano (-29,4 punktu procentowego w 8. dniu) (-29,4 punktu procentowego w 8. dniu). (A) wynosił (-29,4 punktu procentowego w 8. dniu), 1 S), (-29,4 punktu procentowego w 84. dniu). (-33,5 punktu procentowego w 84. dniu) i poziom trójglicerydów (-7,8 punktu procentowego w 84. dniu). Z drugiej strony obictrapib powodował znaczny wzrost stężenia cholesterolu HDL (różnica 136,3 punktu procentowego w 84. dniu) i cholesterolu całkowitego (różnica 17,7 punktu procentowego w 84. dniu).

W okresie próbnym działania niepożądane zaobserwowano u 59,7% pacjentów przyjmujących obictrapib i 60,8% kandydatów w grupie placebo. Jednakże nie było widocznych różnic w częstości występowania lub nasileniu zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupami.

W artykule opisano także „szczególnie interesujące zdarzenia niepożądane”. Nieprawidłowości enzymów wątrobowych (stężenie aminotransferazy alaninowej lub asparaginianowej >3 razy wyższe niż górna granica normy) występują u 0,6% pacjentów otrzymujących obiketrapib w porównaniu z 0,9% pacjentów otrzymujących placebo, a nieprawidłowości enzymów mięśniowych (kinaza kreatynowa >5 razy wyższe niż górna granica normy) występują u 0,3% w porównaniu z Pogorszenie czynności nerek (definiowane jako zmniejszenie o ponad 25% szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego) odnotowano u 6,8% pacjentów leczonych obicetrapibem w porównaniu z 8,3% w grupie placebo. Nowa cukrzyca lub pogorszenie kontroli glikemii wystąpiło u 35,1% pacjentów w grupie otrzymującej obictrapib i u 40,0% w grupie placebo. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były Covid-19, nadciśnienie i infekcje górnych dróg oddechowych, z podobną częstością występowania w poszczególnych grupach. U 4,2% i 5,2% pacjentów w grupie otrzymującej odpowiednio ozetrapib i placebo wystąpiły zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak śmierć z powodu choroby niedokrwiennej serca, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa lub udar. Nie zaobserwowano znaczących zmian w ambulatoryjnych pomiarach ciśnienia krwi na początku badania i w 270. dniu badania.

Wnioski

Obecne badanie wykazało, że leczenie obiketrapibem u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub miażdżycową chorobą układu krążenia, u których występuje wysokie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. W przyszłości potrzebne są dalsze badania kliniczne, aby określić skuteczność tego środka w zapobieganiu miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej, a w artykule zauważono, że obecnie prowadzone jest duże, długoterminowe badanie dotyczące wpływu tego leku na układ sercowo-naczyniowy.

Źródła: