Obicetrapib reduz os níveis de colesterol LDL em mais de 30% em pacientes de alto risco

Obicetrapib reduz os níveis de colesterol LDL em mais de 30% em pacientes de alto risco

Num estudo global com mais de 2.500 pacientes, o obicetrapib reduziu drasticamente os níveis de colesterol LDL quando adicionado à terapêutica hipolipemiante padrão, oferecendo uma nova esperança para aqueles com maior risco cardiovascular.

Um atualJornal de Medicina da Nova InglaterraO estudo examinou a eficácia e segurança do obiketrapib em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.

Benefícios clínicos dos medicamentos redutores de LDL e o contexto da inibição da CETP

Vários estudos clínicos demonstraram que a redução dos níveis de colesterol LDL reduz o risco de eventos cardiovasculares. A classe de medicamentos conhecidos como inibidores da proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), à qual pertence o obicetrapib, tem sido estudada para modificar os níveis de colesterol. No entanto, o desenvolvimento de inibidores de CETP enfrentou desafios significativos. Por exemplo, o torcetrapib foi associado ao aumento da morbilidade e mortalidade cardiovascular, e outros agentes, como o dalcetrapib e o evacetrapib, foram descontinuados devido à falta de eficácia na melhoria dos resultados cardiovasculares.

Essas experiências anteriores orientaram o desenvolvimento de agentes mais novos, como o obicetrapib, que apresenta um design hidrofílico destinado a evitar alguns efeitos fora do alvo e se concentra na redução robusta do colesterol LDL, além de aumentar o colesterol HDL. A terapia com estatinas de baixa ou alta intensidade concentra-se na redução dos níveis de colesterol LDL.

A terapia combinada pode ajudar a reduzir os níveis de colesterol LDL em pacientes com risco muito elevado de eventos cardiovasculares. No entanto, o uso de terapia hipolipemiante combinada é baixo, conforme demonstrado por estudos observacionais, o que implica que mais pacientes de alto risco recebem tratamento inadequado e podem apresentar resultados cardiovasculares adversos.

Os primeiros estudos demonstraram que o obicetrapib reduz o colesterol LDL e aumenta o colesterol de alta densidade (HDL). Numa dose máxima tolerada de terapia hipolipemiante, também pode ajudar pacientes de alto risco a atingir as metas de tratamento do colesterol LDL. Além de estudar o efeito do obicetrapib nos níveis lipídicos, é essencial estudar seus efeitos colaterais e perfil de segurança em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.

Sobre o estudo

Este estudo conduziu um ensaio randomizado, multinacional e controlado por placebo em indivíduos com 18 anos ou mais. Os participantes deveriam ter doença cardiovascular aterosclerótica ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica e ter doses máximas toleradas de terapia hipolipemiante. Genotipagem ou critérios clínicos foram utilizados para diagnosticar hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

Os pacientes eram elegíveis se tivessem um nível de colesterol LDL de 100 mg por decilitro ou superior ou um nível de colesterol de lipoproteína (HDL) de 130 mg por decilitro ou superior ou superior. Alternativamente, pessoas com níveis de colesterol LDL de 55 a 100 mg por decilitro ou níveis de colesterol não HDL de 85 a 130 mg por decilitro também eram elegíveis se tivessem pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional.

Dois grupos foram criados e os participantes foram designados aleatoriamente a eles na proporção de 2:1. Os grupos receberam 10 mg de obiketrapib ou placebo correspondente uma vez ao dia durante 365 dias. A alteração percentual no LDL desde o início até o dia 84 foi o objetivo primário. Houve também endpoints secundários, nomeadamente os níveis de colesterol não HDL, apolipoproteína B, triglicéridos e colesterol total nos dias 84, 180 e 365, a variação percentual nos níveis de LDL nos dias 30, 180, 270 e 365 e os níveis de apolipoproteína A1 e lipoprotina (a) aos 84.

Resultados do estudo

De dezembro de 2021 a agosto de 2023, em vários locais na China, Europa, Japão e Estados Unidos, 2.530 pacientes foram randomizados para receber obiketrapib ou placebo, dos quais 292 foram descontinuados precocemente. A idade média era de 65 anos, o índice de massa corporal (IMC) médio era de 29 e 34% eram mulheres. Um total de 89% tinham doença cardiovascular aterosclerótica, 38% tinham diabetes e 17% relataram hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Setenta por cento estavam em uso de estatinas de alta intensidade, enquanto 27% estavam em uso de ezetimiba. Inibidores de PCSK9 foram administrados a 4% dos pacientes. No início do estudo, os níveis médios de LDL e HDL eram de 98 mg por decilitro e 49 mg por decilitro, respectivamente.

Os desfechos primários para pacientes que receberam obiketrapib e placebo foram estimados em -29,9% e 2,7%, respectivamente. Foi observada uma diferença entre os grupos de -32,6 pontos percentuais. No dia 84, aproximadamente 27,9% e 1,1% dos pacientes nos grupos obiketrapib e placebo apresentavam níveis de colesterol LDL abaixo de 40 mg por decilitro. Da mesma forma, 51,0% e 8,0% dos pacientes nos grupos obiketrapib e placebo apresentaram níveis de colesterol LDL inferiores a 55 mg por decilitro. A percentagem de pacientes com níveis de colesterol LDL abaixo de 70 mg por decilitro foi de 68,4% e 27,5% nos grupos obicetrapib e placebo, respectivamente.

Um endpoint secundário favoreceu o obicetrapib em relação ao placebo. Uma diferença entre os grupos no dia 30 reduziu os níveis de colesterol LDL em 36,6%, no dia 180 em 32,7%, no dia 270 em 30,2% e no dia 365 em 24,0%. O estudo observou que o efeito de redução do colesterol LDL pareceu diminuir um pouco no dia 365, o que os autores sugeriram que pode ser devido em parte à descontinuação do medicamento. O presente estudo também estimou as diferenças entre os grupos nos níveis de apolipoproteína B em -18,9 pontos percentuais no dia 84, -18,3 pontos percentuais no dia 180 e -13,8 pontos percentuais no dia 365. Foi observada uma tendência semelhante de redução entre as diferenças dos grupos nos níveis de colesterol não HDL (-29,4 pontos percentuais no dia 8) (-29,4 pontos percentuais no dia 8), o O nível de lábio (A) foi (-29,4 pontos percentuais no dia 8), 1 S), (-29,4 pontos percentuais no dia 84). (-33,5 pontos percentuais no dia 84) e níveis de triglicerídeos (-7,8 pontos percentuais no dia 84). Por outro lado, o obicetrapib resultou num aumento significativo no colesterol HDL (diferença de 136,3 pontos percentuais no dia 84) e no colesterol total (diferença de 17,7 pontos percentuais no dia 84).

Durante o período do ensaio, foram observados eventos adversos em 59,7% dos pacientes com obicetrapib e em 60,8% dos candidatos no grupo placebo. No entanto, não houve diferenças aparentes nas taxas ou gravidade dos eventos adversos entre os grupos.

O jornal também relatou “eventos adversos de interesse particular”. Anormalidades nas enzimas hepáticas (níveis de alanina ou aspartato aminotransferase >3 vezes o limite superior do normal) ocorrem em 0,6% dos pacientes com obiketrapib versus 0,9% dos pacientes que receberam placebo, e anormalidades nas enzimas musculares (creatina quinase >5 vezes o limite superior do limite normal) ocorrem em 0,3% versus. O agravamento da função renal (definido como uma diminuição de mais de 25% na taxa de filtração glomerular estimada) foi observado em 6,8% dos pacientes com obicetrapib em comparação com 8,3% no grupo placebo. Novo diabetes ou piora do controle glicêmico ocorreram em 35,1% dos pacientes no grupo obicetrapib e 40,0% no grupo placebo. Os eventos adversos mais comumente relatados em geral foram Covid-19, hipertensão e infecções do trato respiratório superior, com incidências semelhantes entre os grupos. 4,2% e 5,2% dos pacientes nos grupos obizetrapib e placebo, respectivamente, apresentaram eventos cardiovasculares, como morte por doença coronariana, infarto do miocárdio não fatal, revascularização coronariana ou acidente vascular cerebral. Não foram observadas alterações significativas nas medições ambulatoriais da pressão arterial no início do estudo e no dia 270.

Conclusões

O presente estudo descobriu que o tratamento com obiketrapib em pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença cardiovascular aterosclerótica que apresentam alto risco de eventos cardiovasculares. Mais estudos clínicos são necessários no futuro para determinar a eficácia deste agente na prevenção da doença cardiovascular aterosclerótica, e o artigo observa que um grande estudo de resultados cardiovasculares a longo prazo está atualmente em andamento.

Fontes: