Semaglutid löscht die Leberentzündung und schneidet die Fibrose bei MASH -Patienten, wie Studie zeigt

In einer vorläufigen Analyse einer laufenden globalen Studie löste Semaglutid bei 63% der Patienten eine Steatohepatitis auf und verringerte die Leberfibrose, wobei gleichzeitig Gewichtsverlust und Verbesserung der metabolischen Gesundheit bei Menschen mit fortgeschrittener Fettlebererkrankung fördert.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Das New England Journal of MedicineEine Gruppe von Forschern untersuchte die Wirksamkeit von Semaglutid bei der Lösung von Steatohepatitis und zur Verringerung der Fibrose bei Patienten mit metabolischer Dysfunktion assoziierter Steatohepatitis (MASH).

Hintergrund

Weltweit wird schätzungsweise über eine Milliarde Menschen irgendeine Form von Fettlebererkrankungen aufweisen. Mash, eine fortschreitende Form der Fettlebererkrankung, ist durch Leberentzündung, Hepatozytenverletzung und fibrotische Veränderungen gekennzeichnet. Unbehandelt kann es zu Zirrhose, Leberversagen und hepatozellulärem Karzinom führen. MASH ist auch eng mit Bedingungen wie Typ -2 -Diabetes mellitus und Fettleibigkeit verbunden.

Trotz seiner steigenden Belastung bleiben die Behandlungsoptionen begrenzt, wobei nur Resmetirom eine beschleunigte FDA -Zulassung speziell für MASH mit signifikanter Fibrose erhalten hat. Während die Veränderung der Lebensstil nach wie vor die erste Linie bleibt, haben pharmakologische Interventionen gemischte Ergebnisse gezeigt.

Angesichts der systemischen Natur von MASH und seiner Verbindungen zu kardiometabolischen Erkrankungen müssen neue Therapien sowohl auf Leber- als auch auf Stoffwechselwege abzielen. Weitere Untersuchungen sind wichtig, um vielversprechende Interventionen zu bewerten.

Über die Studie

Die vorliegende, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 253 Standorten in 37 Ländern durchgeführt. Erwachsene im Alter von 18 Jahren mit Biopsie-bestätigten Brei und Leberfibrose im Stadium 2 oder 3 wurden eingeschrieben. Die Teilnehmer wurden in einem Verhältnis von 2: 1 randomisiert, um im Rahmen einer längeren 240-Wochen-Studie zur Bewertung der klinischen Ergebnisse ein einmalwöchentliches subkutanes Semaglutid bei 2,4 Milligramm oder Placebo für 72 Wochen zu erhalten.

Die Schichtung basierte auf dem Vorhandensein von Typ -2 -Diabetes mellitus, Fibrosestadium und geografischer Region. Nach einer anfänglichen Dosis-Eskalationsperiode hielten die Teilnehmer die 2,4-Milligramm-Dosis bei, sofern die nachteiligen Auswirkungen nicht angepasst wurden.

Leberbiopsien wurden zu Studienbeginn und in Woche 72 durchgeführt, um histologische Veränderungen zu bewerten. Die Auflösung von Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose und Verringerung der Fibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis wurde als die beiden ko-primären Endpunkte definiert.

Die sekundären Ergebnisse umfassten Körpergewichtsänderungen, histologische Verbesserung der zusammengesetzten Verbesserung und Veränderung des körperlichen Schmerzwerts aus der 36-Punkte-Kurzform-Gesundheitsumfrage (SF-36). Nichtinvasive Marker wie Lebersteifigkeit, der ELF-Score (Enhanced Leber Fibrosis), der Fibroscan-ast (schnelle) Score, das N-terminale Propeptid des Typ-III-Kollagen (Pro-C3) -Piegels und die Leberenzymspiegel wurden ebenfalls überwacht.

Die Wirksamkeitsanalyse folgte dem Intention-to-Treat-Prinzip und verwendete referenzbasierte Mehrfachimputation für fehlende Daten mit Anpassungen für mehrere Vergleiche. Die Sicherheit wurde durch unerwünschte Ereignisberichterstattung und Laborbewertungen bewertet. Ein externes Entscheidungsausschuss bewertete schwerwiegende klinische Ereignisse blind.

Studienergebnisse

Diese Zwischenanalyse umfasste 800 Patienten, von denen 534 Semaglutid erhielten und 266 der Placebo -Gruppe zugeordnet wurden. Die Grundlinieneigenschaften waren mit einem Durchschnittsalter von 56 und einem mittleren Body -Mass -Index von 34,6 kg/m² gut ausgeglichen. Ungefähr 56% der Teilnehmer hatten Typ -2 -Diabetes mellitus und die meisten (68,8%) hatten Fibrose im Stadium 3.

Die Auflösung von Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose wurde bei 62,9% der Teilnehmer der Semaglutidgruppe erreicht, verglichen mit 34,3% in der Placebo -Gruppe (Differenz: 28,7 Prozentpunkte; 95% Konfidenzintervall [CI]21,1 bis 36,2; P <0,001). Eine Verringerung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis trat bei 36,8% in der Semaglutidgruppe gegenüber 22,4% in der Placebo -Gruppe auf (Differenz: 14,4 Prozentpunkte; 95% CI, 7,5 bis 21,3; p <0,001). Bei 32,7% der Semaglutidgruppe und 16,1% der Placebo -Gruppe wurden sowohl eine Auflösung als auch die Fibrose -Reduktion beobachtet.

Der Gewichtsverlust war in der Semaglutidgruppe signifikant höher, mit einer durchschnittlichen Reduzierung von 10,5% gegenüber 2,0% mit Placebo. Die Verbesserung der körperlichen Schmerzwerte erreichte nicht den vorgegebenen Schwellenwert der Studie für statistische Signifikanz. Nichtinvasive Maßnahmen befürworteten auch Semaglutid, wobei die ELF -Werte und die Lebersteifigkeit stärker reduziert wurden. Insbesondere hatten 55,8% der Patienten in der Semaglutidgruppe einen Rückgang von mindestens 0,5 ELF -Score im Vergleich zu 25,5% in der Placebo -Gruppe. Bei 52,0% der mit Semaglutid behandelten Patienten trat eine Verringerung der Lebersteifigkeit um 30% oder mehr auf 30,3% der Patienten auf Placebo auf.

Semaglutid verbesserte auch die Marker für die metabolische Gesundheit. Glykierte Hämoglobinspiegel, Insulinresistenz, gemessen anhand der homöostatischen Modellbewertung der Insulinresistenz (HOMA-IR), der hochempfindlichen C-reaktiven Protein- und Lipidparameter, zeigten günstige Veränderungen. Diese histologischen und metabolischen Effekte waren im Allgemeinen über Untergruppen konsistent, einschließlich solcher mit und ohne Typ -2 -Diabetes mellitus und unabhängig vom Basisfibrosestadium, Alter oder Geschlecht.

In Bezug auf die Sicherheit verzeichneten 86,3% der Teilnehmer an Semaglutid ein unerwünschtes Ereignis im Vergleich zu 79,7% in der Placebo -Gruppe. Magen -Darm -Nebenwirkungen wie Übelkeit, Durchfall, Verstopfung und Erbrechen waren in der Semaglutidgruppe häufiger, waren jedoch im Allgemeinen überschaubar. In beiden Gruppen traten bei ähnlichen Raten (13,4%) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, und der Versuchsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen war niedrig (2,6%gegenüber 3,3%). Es entstanden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitssignale.

Schlussfolgerungen

Diese Zwischenanalyse erkennt zwar Einschränkungen wie die geringe Anzahl schwarzer Teilnehmer und den Mangel an Daten zu Alkoholkonsumbiomarkern an, dass einstwöchiges subkutanes Semaglutid bei einer Dosis von 2,4 Milligramm die Leberhistologie bei Patienten mit Mash und mittelschwerer Fibrose signifikant verbessert. Neben der Lösung von Steatohepatitis und Reduzierung der Fibrose unterstützt Semaglutid auch den Gewichtsverlust und verbessert kardiometabolische Marker wie Insulinresistenz und Lipidprofile.

Diese Ergebnisse sind für eine breite Bevölkerung relevant, die von Fettlebererkrankungen, Fettleibigkeit und Typ -2 -Diabetes mellitus betroffen ist. Das Sicherheitsprofil stimmte mit bekannten Wirkungen von Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten überein. Semaglutide präsentiert eine vielversprechende, mehrtitierte therapeutische Option zur Bewältigung der hepatischen und systemischen Folgen von MASH, obwohl endgültige Schlussfolgerungen zu langfristigen klinischen Ergebnissen auf den Abschluss der vollständigen Studie warten.

Quellen: