Semaglutide изтрива възпалението на черния дроб и намалява фиброзата при пациенти с MASH, показва проучване

Semaglutide изтрива възпалението на черния дроб и намалява фиброзата при пациенти с MASH, показва проучване

В предварителен анализ на текущо глобално проучване семаглутидът разреши стеатохепатита и намали чернодробната фиброза при 63% от пациентите, като същевременно насърчава загубата на тегло и подобрява метаболитното здраве при хора с напреднало мастно чернодробно заболяване.

В наскоро публикувано проучване вThe New England Journal of MedicineГрупа изследователи изследваха ефективността на семаглутид за разрешаване на стеатохепатит и намаляване на фиброзата при пациенти със стеатохепатит, свързан с метаболитна дисфункция (MASH).

фон

Изчислено е, че над един милиард души по света имат някаква форма на мастна чернодробна болест. Маш, прогресивна форма на мастна чернодробна болест, се характеризира с възпаление на черния дроб, увреждане на хепатоцитите и фиброзни промени. Ако не се лекува, може да доведе до цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином. MASH също е тясно свързан със състояния като захарен диабет тип 2 и затлъстяване.

Въпреки нарастващото бреме, възможностите за лечение остават ограничени, като само resmetirom получи ускорено одобрение от FDA специално за MASH със значителна фиброза. Докато промяната на начина на живот остава първата линия, фармакологичните интервенции показват смесени резултати.

Предвид системния характер на MASH и връзките му с кардиометаболитни заболявания, новите терапии трябва да са насочени както към черния дроб, така и към метаболитните пътища. Допълнителните изследвания са важни за оценка на обещаващи интервенции.

Относно изследването

Настоящото, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване е проведено в 253 места в 37 страни. Бяха включени възрастни на възраст 18 години с потвърдена от биопсия пулпа и стадий 2 или 3 чернодробна фиброза. Участниците бяха рандомизирани в съотношение 2:1 да получават веднъж седмично подкожен семаглутид от 2,4 милиграма или плацебо за 72 седмици като част от по-дълго 240-седмично проучване, оценяващо клиничните резултати.

Стратификацията се основава на наличието на захарен диабет тип 2, стадий на фиброза и географски регион. След първоначален период на повишаване на дозата, участниците поддържат дозата от 2,4 милиграма, освен ако не се коригира за неблагоприятни ефекти.

Чернодробни биопсии бяха извършени в началото и седмица 72 за оценка на хистологичните промени. Отзвучаването на стеатохепатита без влошаване на фиброзата и намаляването на фиброзата без влошаване на стеатохепатита са определени като двете първични крайни точки.

Вторичните резултати включват промени в телесното тегло, хистологично подобрение в съставното подобрение и промяна в оценката на физическата болка от 36-телементното изследване на здравето в кратка форма (SF-36). Неинвазивни маркери, като чернодробна скованост, повишена оценка за чернодробна фиброза (ELF), Fibroscan-ast (бърза) оценка, ниво на N-терминален пропептид тип III на колаген (Pro-C3) и нива на чернодробни ензими също бяха наблюдавани.

Анализът на ефикасността следва принципа на намерението за лечение и използва референтно базирано множествено вменяване за липсващи данни с корекции за множество сравнения. Безопасността е оценена чрез докладване на нежелани събития и лабораторни оценки. Външна комисия за отсъждане сляпо оцени сериозните клинични събития.

Резултати от изследването

Този междинен анализ включва 800 пациенти, от които 534 са получавали семаглутид, а 266 са били определени в плацебо групата. Изходните характеристики са добре балансирани със средна възраст 56 години и среден индекс на телесна маса 34,6 kg/m². Приблизително 56% от участниците са имали захарен диабет тип 2 и повечето (68,8%) са имали фиброза в стадий 3.

Резолюция на стеатохепатита без влошаване на фиброзата е постигната при 62,9% от участниците в групата на семаглутид в сравнение с 34,3% в групата на плацебо (разлика: 28,7 процентни точки; 95% доверителен интервал [CI]21,1 до 36,2; P <0,001). Намаляване на чернодробната фиброза без влошаване на стеатохепатита се наблюдава при 36,8% в групата на семаглутид спрямо 22,4% в групата на плацебо (разлика: 14,4 процентни пункта; 95% CI, 7,5 до 21,3; P <0,001). Както отслабване, така и намаляване на фиброзата са наблюдавани при 32,7% от групата на семаглутид и 16,1% от групата на плацебо.

Загубата на тегло е значително по-голяма в групата на семаглутид, със средно намаление от 10,5% спрямо 2,0% при плацебо. Подобрението в резултатите за физическа болка не достигна предварително определения праг на проучването за статистическа значимост. Неинвазивните мерки също благоприятстват семаглутид, с по-голямо намаляване на нивата на ELF и скованост на черния дроб. По-конкретно, 55,8% от пациентите в групата на семаглутид са имали намаление с най-малко 0,5 ELF резултат в сравнение с 25,5% в групата на плацебо. Намаляване на сковаността на черния дроб с 30% или повече се наблюдава при 52,0% от пациентите, лекувани със семаглутид, до 30,3% от пациентите на плацебо.

Семаглутидът също подобрява маркерите за метаболитно здраве. Нивата на гликиран хемоглобин, инсулиновата резистентност, измерена чрез хомеостатичен модел за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR), високочувствителният С-реактивен протеин и параметрите на липидите показват благоприятни промени. Тези хистологични и метаболитни ефекти като цяло са последователни в подгрупите, включително тези със и без захарен диабет тип 2 и независимо от изходния стадий на фиброза, възраст или пол.

По отношение на безопасността, 86,3% от участниците в семаглутид са имали нежелано събитие в сравнение със 79,7% в плацебо групата. Странични ефекти от стомашно-чревния тракт като гадене, диария, запек и повръщане са по-чести в групата на семаглутид, но като цяло са били управляеми. Сериозни нежелани събития са настъпили при сходни нива (13,4%) и в двете групи и прекратяването поради нежелани събития е било ниско (2,6% спрямо 3,3%). Не се появиха нови или неочаквани сигнали за безопасност.

Изводи

Въпреки че признава ограничения като малкия брой чернокожи участници и липсата на данни за биомаркери за консумация на алкохол, този междинен анализ установи, че веднъж седмично подкожен семаглутид в доза от 2,4 милиграма значително подобрява чернодробната хистология при пациенти с Mash и умерена фиброза. В допълнение към разрешаването на стеатохепатита и намаляването на фиброзата, семаглутидът също така подпомага загубата на тегло и подобрява кардиометаболичните маркери като инсулинова резистентност и липидни профили.

Тези резултати са от значение за широка популация, засегната от мастно чернодробно заболяване, затлъстяване и захарен диабет тип 2. Профилът на безопасност е в съответствие с известните ефекти на агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 рецептор. Semaglutide представлява обещаваща мултититрирана терапевтична възможност за справяне с чернодробните и системни последствия от MASH, въпреки че окончателните заключения относно дългосрочните клинични резултати очакват завършването на пълното изпитване.

източници: