Studie ukazuje, že semaglutid odstraňuje zánět jater a snižuje fibrózu u pacientů s MASH

Studie ukazuje, že semaglutid odstraňuje zánět jater a snižuje fibrózu u pacientů s MASH

V předběžné analýze probíhající globální studie semaglutid vyřešil steatohepatitidu a redukoval jaterní fibrózu u 63 % pacientů, přičemž podpořil úbytek hmotnosti a zlepšil metabolické zdraví u lidí s pokročilým tukovým onemocněním jater.

V nedávno publikované studii vNew England Journal of MedicineSkupina výzkumníků zkoumala účinnost semaglutidu při řešení steatohepatitidy a snížení fibrózy u pacientů se steatohepatitidou spojenou s metabolickou dysfunkcí (MASH).

pozadí

Odhaduje se, že více než miliarda lidí na celém světě má nějakou formu ztučnění jater. Mash, progresivní forma ztučnění jater, je charakterizována zánětem jater, poškozením hepatocytů a fibrotickými změnami. Pokud se neléčí, může vést k cirhóze, selhání jater a hepatocelulárnímu karcinomu. MASH je také úzce spojen se stavy, jako je diabetes mellitus 2. typu a obezita.

Navzdory rostoucí zátěži zůstávají možnosti léčby omezené, pouze resmetirom získal zrychlené schválení FDA speciálně pro MASH s významnou fibrózou. Zatímco úprava životního stylu zůstává první linií, farmakologické intervence vykazují smíšené výsledky.

Vzhledem k systémové povaze MASH a jejím vazbám na kardiometabolická onemocnění se musí nové terapie zaměřit jak na jaterní, tak na metabolické cesty. Další výzkum je důležitý pro hodnocení slibných intervencí.

O studiu

Současná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena na 253 místech v 37 zemích. Do studie byli zařazeni dospělí ve věku 18 let s biopsií potvrzenou pulpou a 2. nebo 3. stádiem jaterní fibrózy. Účastníci byli randomizováni v poměru 2:1, aby dostávali jednou týdně subkutánní semaglutid v dávce 2,4 miligramů nebo placebo po dobu 72 týdnů jako součást delší 240týdenní studie hodnotící klinické výsledky.

Stratifikace byla založena na přítomnosti diabetes mellitus 2. typu, stadiu fibrózy a geografické oblasti. Po počátečním období eskalace dávky účastníci udržovali dávku 2,4 miligramu, pokud nebyla upravena pro nepříznivé účinky.

Na začátku a v 72. týdnu byly provedeny jaterní biopsie k vyhodnocení histologických změn. Vymizení steatohepatitidy bez zhoršení fibrózy a snížení fibrózy bez zhoršení steatohepatitidy byly definovány jako dva primární cílové parametry.

Sekundární výsledky zahrnovaly změny tělesné hmotnosti, histologické zlepšení kompozitního zlepšení a změnu skóre fyzické bolesti z 36-položkového Short Form Health Survey (SF-36). Sledovány byly také neinvazivní markery, jako je ztuhlost jater, zvýšené skóre jaterní fibrózy (ELF), skóre Fibroscan-ast (rychlé), hladina N-terminálního propeptidu kolagenu typu III (Pro-C3) a hladiny jaterních enzymů.

Analýza účinnosti se řídila principem intence-to-treat a použila referenční vícenásobnou imputaci pro chybějící data s úpravami pro vícenásobná srovnání. Bezpečnost byla hodnocena prostřednictvím hlášení nežádoucích účinků a laboratorních hodnocení. Externí hodnotící komise slepě posuzovala závažné klinické příhody.

Výsledky studie

Tato prozatímní analýza zahrnovala 800 pacientů, z nichž 534 dostávalo semaglutid a 266 bylo zařazeno do skupiny s placebem. Základní charakteristiky byly dobře vyvážené s průměrným věkem 56 let a průměrným indexem tělesné hmotnosti 34,6 kg/m². Přibližně 56 % účastníků mělo diabetes mellitus 2. typu a většina (68,8 %) měla fibrózu 3. stupně.

Vyléčení steatohepatitidy bez zhoršení fibrózy bylo dosaženo u 62,9 % účastníků ve skupině semaglutidem ve srovnání s 34,3 % ve skupině s placebem (rozdíl: 28,7 procentních bodů; 95% interval spolehlivosti [CI] 21,1 až 36,2; P < 0,001). Ke snížení jaterní fibrózy bez zhoršení steatohepatitidy došlo u 36,8 % ve skupině se semaglutidem oproti 22,4 % ve skupině s placebem (rozdíl: 14,4 procentních bodů; 95% CI, 7,5 až 21,3; P < 0,001). Jak ústup, tak snížení fibrózy bylo pozorováno u 32,7 % ve skupině se semaglutidem au 16,1 % ve skupině s placebem.

Ztráta hmotnosti byla významně vyšší ve skupině semaglutidem, s průměrným snížením o 10,5 % oproti 2,0 % u placeba. Zlepšení skóre fyzické bolesti nedosáhlo prahu statistické významnosti stanovené studiem. Neinvazivní opatření také upřednostňovala semaglutid s větším snížením hladin ELF a ztuhlosti jater. Konkrétně u 55,8 % pacientů ve skupině se semaglutidem došlo ke snížení skóre ELF alespoň o 0,5 ve srovnání s 25,5 % ve skupině s placebem. Ke snížení ztuhlosti jater o 30 % nebo více došlo u 52,0 % pacientů léčených semaglutidem a u 30,3 % pacientů na placebu.

Semaglutid také zlepšil markery metabolického zdraví. Hladiny glykovaného hemoglobinu, inzulinová rezistence měřená homeostatickým modelovým hodnocením inzulinové rezistence (HOMA-IR), parametry vysoce citlivého C-reaktivního proteinu a lipidů vykazovaly příznivé změny. Tyto histologické a metabolické účinky byly obecně konzistentní napříč podskupinami, včetně pacientů s diabetes mellitus 2. typu a bez nich, a nezávislé na výchozím stádiu fibrózy, věku nebo pohlaví.

Pokud jde o bezpečnost, 86,3 % účastníků semaglutidu zaznamenalo nežádoucí příhodu ve srovnání se 79,7 % ve skupině s placebem. Gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je nauzea, průjem, zácpa a zvracení, byly častější ve skupině léčené semaglutidem, ale byly obecně zvládnutelné. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly v podobné míře (13,4 %) v obou skupinách a přerušení z důvodu nežádoucích příhod bylo nízké (2,6 % oproti 3,3 %). Žádné nové nebo neočekávané bezpečnostní signály se neobjevily.

Závěry

I když tato prozatímní analýza uznává omezení, jako je malý počet černošských účastníků a nedostatek údajů o biomarkerech konzumace alkoholu, zjistila, že subkutánní semaglutid jednou týdně v dávce 2,4 miligramů významně zlepšil histologii jater u pacientů s Mash a středně závažnou fibrózou. Kromě řešení steatohepatitidy a snížení fibrózy podporuje semaglutid také hubnutí a zlepšuje kardiometabolické markery, jako je inzulínová rezistence a lipidové profily.

Tyto výsledky jsou relevantní pro širokou populaci postiženou ztučněním jater, obezitou a diabetes mellitus 2. typu. Bezpečnostní profil byl v souladu se známými účinky agonistů glukagonu podobného peptidu-1. Semaglutid představuje slibnou multititrovanou terapeutickou možnost k řešení hepatálních a systémových následků MASH, ačkoli definitivní závěry o dlouhodobých klinických výsledcích čekají na dokončení celé studie.

Zdroje: