Semaglutid sletter leverbetændelse og skærer fibrose hos MASH-patienter, viser undersøgelse

Semaglutid sletter leverbetændelse og skærer fibrose hos MASH-patienter, viser undersøgelse

I en foreløbig analyse af et igangværende globalt forsøg, løste semaglutid steatohepatitis og reducerede leverfibrose hos 63% af patienterne, samtidig med at det fremmede vægttab og forbedrede metabolisk sundhed hos mennesker med fremskreden fedtleversygdom.

I en nylig offentliggjort undersøgelse iNew England Journal of MedicineEn gruppe forskere undersøgte effektiviteten af ​​semaglutid til at løse steatohepatitis og reducere fibrose hos patienter med metabolisk dysfunktion associeret steatohepatitis (MASH).

baggrund

Det anslås, at over en milliard mennesker verden over har en form for fedtleversygdom. Mash, en progressiv form for fedtleversygdom, er karakteriseret ved leverbetændelse, hepatocytskade og fibrotiske ændringer. Hvis det ikke behandles, kan det føre til skrumpelever, leversvigt og hepatocellulært karcinom. MASH er også tæt forbundet med tilstande som type 2 diabetes mellitus og fedme.

På trods af dens stigende byrde forbliver behandlingsmulighederne begrænsede, idet kun resmetirom har modtaget accelereret FDA-godkendelse specifikt for MASH med betydelig fibrose. Mens livsstilsændringer fortsat er den første linje, har farmakologiske indgreb vist blandede resultater.

I betragtning af MASH's systemiske natur og dets forbindelser til kardiometaboliske sygdomme, skal nye terapier målrette både lever- og metaboliske veje. Yderligere forskning er vigtig for at evaluere lovende interventioner.

Om studiet

Den nuværende, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse blev udført på 253 steder i 37 lande. Voksne i alderen 18 år med biopsi-bekræftet pulpa og stadium 2 eller 3 leverfibrose blev inkluderet. Deltagerne blev randomiseret i et 2:1-forhold til at modtage subkutan semaglutid en gang om ugen på 2,4 mg eller placebo i 72 uger som en del af et længere 240-ugers studie, der evaluerede kliniske resultater.

Stratificering var baseret på tilstedeværelsen af ​​type 2-diabetes mellitus, fibrosestadiet og geografisk område. Efter en indledende dosiseskaleringsperiode opretholdt deltagerne 2,4 milligram dosis, medmindre der blev justeret for bivirkninger.

Leverbiopsier blev udført ved baseline og uge 72 for at evaluere histologiske ændringer. Opløsning af steatohepatitis uden forværring af fibrose og reduktion af fibrose uden forværring af steatohepatitis blev defineret som de to co-primære endepunkter.

Sekundære resultater inkluderede ændringer i kropsvægt, histologisk forbedring i sammensat forbedring og ændring i fysisk smertescore fra 36-elementer Short Form Health Survey (SF-36). Ikke-invasive markører såsom leverstivhed, forstærket leverfibrose (ELF) score, Fibroscan-ast (hurtig) score, type III kollagen N-terminalt propeptid (Pro-C3) niveau og leverenzymniveauer blev også overvåget.

Effektanalysen fulgte intention-to-treat-princippet og brugte referencebaseret multiple imputation for manglende data med justeringer for flere sammenligninger. Sikkerheden blev vurderet gennem rapportering af uønskede hændelser og laboratorievurderinger. En ekstern bedømmelseskomité vurderede blindt alvorlige kliniske hændelser.

Studieresultater

Denne foreløbige analyse omfattede 800 patienter, hvoraf 534 modtog semaglutid og 266 blev tildelt placebogruppen. Baseline-karakteristika var velafbalancerede med en gennemsnitsalder på 56 og et gennemsnitligt kropsmasseindeks på 34,6 kg/m². Cirka 56 % af deltagerne havde type 2 diabetes mellitus, og de fleste (68,8 %) havde fase 3 fibrose.

Opløsning af steatohepatitis uden forværring af fibrose blev opnået hos 62,9 % af deltagerne i semaglutidgruppen sammenlignet med 34,3 % i placebogruppen (forskel: 28,7 procentpoint; 95 % konfidensinterval [CI]21,1 til 36,2; P < 0,001). Reduktion af leverfibrose uden forværring af steatohepatitis forekom hos 36,8 % i semaglutidgruppen versus 22,4 % i placebogruppen (forskel: 14,4 procentpoint; 95 % CI, 7,5 til 21,3; P < 0,001). Både opløsning og fibrosereduktion blev observeret hos 32,7 % af semaglutidgruppen og 16,1 % af placebogruppen.

Vægttab var signifikant større i semaglutid-gruppen med en gennemsnitlig reduktion på 10,5 % mod 2,0 % med placebo. Forbedringen i fysisk smertescore nåede ikke undersøgelsens forudbestemte tærskel for statistisk signifikans. Ikke-invasive foranstaltninger favoriserede også semaglutid med større reduktioner i ELF-niveauer og leverstivhed. Specifikt havde 55,8 % af patienterne i semaglutidgruppen et fald på mindst 0,5 ELF-score sammenlignet med 25,5 % i placebogruppen. En reduktion i leverstivhed på 30 % eller mere forekom hos 52,0 % af patienterne behandlet med semaglutid til 30,3 % af patienterne på placebo.

Semaglutid forbedrede også markører for metabolisk sundhed. Glycerede hæmoglobinniveauer, insulinresistens målt ved homøostatisk modelvurdering af insulinresistens (HOMA-IR), højfølsomt C-reaktivt protein og lipidparametre viste gunstige ændringer. Disse histologiske og metaboliske virkninger var generelt konsistente på tværs af undergrupper, inklusive dem med og uden type 2-diabetes mellitus og uafhængige af baseline fibrosestadie, alder eller køn.

Med hensyn til sikkerhed oplevede 86,3 % af semaglutid-deltagerne en bivirkning sammenlignet med 79,7 % i placebogruppen. Gastrointestinale bivirkninger såsom kvalme, diarré, forstoppelse og opkastning var mere almindelige i semaglutidgruppen, men var generelt overkommelige. Alvorlige bivirkninger forekom med samme hyppighed (13,4 %) i begge grupper, og seponering på grund af bivirkninger var lav (2,6 % versus 3,3 %). Ingen nye eller uventede sikkerhedssignaler dukkede op.

Konklusioner

Mens man anerkendte begrænsninger såsom det lille antal sorte deltagere og manglen på data om biomarkører for alkoholforbrug, fandt denne foreløbige analyse, at subkutan semaglutid én gang om ugen i en dosis på 2,4 milligram signifikant forbedrede leverens histologi hos patienter med Mash og moderat fibrose. Ud over at løse steatohepatitis og reducere fibrose, understøtter semaglutid også vægttab og forbedrer kardiometaboliske markører såsom insulinresistens og lipidprofiler.

Disse resultater er relevante for en bred befolkning, der er ramt af fedtleversygdom, fedme og type 2 diabetes mellitus. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med kendte virkninger af glucagon-lignende peptid-1-receptoragonister. Semaglutid præsenterer en lovende multi-titreret terapeutisk mulighed for at imødegå de lever- og systemiske følgesygdomme af MASH, selvom endelige konklusioner om langsigtede kliniske resultater afventer afslutningen af ​​hele forsøget.

Kilder: