La semaglutida borra la inflamación del hígado y reduce la fibrosis en pacientes con MASH, según muestra un estudio

La semaglutida borra la inflamación del hígado y reduce la fibrosis en pacientes con MASH, según muestra un estudio

En un análisis preliminar de un ensayo global en curso, la semaglutida resolvió la esteatohepatitis y redujo la fibrosis hepática en el 63% de los pacientes, al tiempo que promovió la pérdida de peso y mejoró la salud metabólica en personas con enfermedad del hígado graso avanzada.

En un estudio publicado recientemente enLa revista de medicina de Nueva InglaterraUn grupo de investigadores examinó la eficacia de la semaglutida para resolver la esteatohepatitis y reducir la fibrosis en pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH).

fondo

Se estima que más de mil millones de personas en todo el mundo padecen algún tipo de enfermedad del hígado graso. Mash, una forma progresiva de enfermedad del hígado graso, se caracteriza por inflamación del hígado, lesión de los hepatocitos y cambios fibróticos. Si no se trata, puede provocar cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. MASH también está estrechamente relacionado con afecciones como la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad.

A pesar de su carga cada vez mayor, las opciones de tratamiento siguen siendo limitadas, y solo el resmetirom ha recibido la aprobación acelerada de la FDA específicamente para MASH con fibrosis significativa. Si bien la modificación del estilo de vida sigue siendo la primera línea, las intervenciones farmacológicas han mostrado resultados mixtos.

Dada la naturaleza sistémica de MASH y sus vínculos con enfermedades cardiometabólicas, las nuevas terapias deben apuntar tanto al hígado como a las vías metabólicas. Es importante realizar más investigaciones para evaluar intervenciones prometedoras.

Sobre el estudio

El presente estudio, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se llevó a cabo en 253 centros de 37 países. Se inscribieron adultos de 18 años con pulpa confirmada por biopsia y fibrosis hepática en estadio 2 o 3. Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 2:1 para recibir semaglutida subcutánea una vez a la semana en dosis de 2,4 miligramos o placebo durante 72 semanas como parte de un estudio más largo de 240 semanas que evaluaba los resultados clínicos.

La estratificación se basó en la presencia de diabetes mellitus tipo 2, estadio de fibrosis y región geográfica. Después de un período inicial de aumento de la dosis, los participantes mantuvieron la dosis de 2,4 miligramos a menos que se ajustara por efectos adversos.

Se realizaron biopsias de hígado al inicio y en la semana 72 para evaluar los cambios histológicos. La resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis y la reducción de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis se definieron como los dos criterios de valoración coprimarios.

Los resultados secundarios incluyeron cambios en el peso corporal, mejoría histológica en la mejoría compuesta y cambio en la puntuación del dolor físico de la Encuesta de salud de formato breve de 36 ítems (SF-36). También se controlaron marcadores no invasivos como la rigidez del hígado, la puntuación de fibrosis hepática mejorada (ELF), la puntuación de Fibroscan-ast (rápida), el nivel de propéptido N-terminal de colágeno tipo III (Pro-C3) y los niveles de enzimas hepáticas.

El análisis de eficacia siguió el principio de intención de tratar y utilizó imputación múltiple basada en referencias para los datos faltantes con ajustes para comparaciones múltiples. La seguridad se evaluó mediante informes de eventos adversos y evaluaciones de laboratorio. Un comité de adjudicación externo evaluó de forma ciega los acontecimientos clínicos graves.

Resultados del estudio

Este análisis intermedio incluyó a 800 pacientes, de los cuales 534 recibieron semaglutida y 266 fueron asignados al grupo de placebo. Las características iniciales estaban bien equilibradas con una edad media de 56 años y un índice de masa corporal medio de 34,6 kg/m². Aproximadamente el 56% de los participantes tenía diabetes mellitus tipo 2 y la mayoría (68,8%) tenía fibrosis en etapa 3.

La resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis se logró en el 62,9 % de los participantes en el grupo de semaglutida en comparación con el 34,3 % en el grupo de placebo (diferencia: 28,7 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 21,1 a 36,2; P < 0,001). La reducción de la fibrosis hepática sin empeoramiento de la esteatohepatitis se produjo en un 36,8% en el grupo de semaglutida frente a un 22,4% en el grupo de placebo (diferencia: 14,4 puntos porcentuales; IC del 95%, 7,5 a 21,3; P < 0,001). Tanto la resolución como la reducción de la fibrosis se observaron en el 32,7% del grupo de semaglutida y en el 16,1% del grupo de placebo.

La pérdida de peso fue significativamente mayor en el grupo de semaglutida, con una reducción promedio del 10,5% frente al 2,0% con placebo. La mejora en las puntuaciones de dolor físico no alcanzó el umbral predeterminado del estudio para la significación estadística. Las medidas no invasivas también favorecieron a la semaglutida, con mayores reducciones en los niveles de ELF y la rigidez del hígado. Específicamente, el 55,8% de los pacientes del grupo de semaglutida tuvieron una disminución de al menos 0,5 en la puntuación ELF en comparación con el 25,5% en el grupo de placebo. Se produjo una reducción de la rigidez hepática del 30% o más en el 52,0% de los pacientes tratados con semaglutida frente al 30,3% de los pacientes que recibieron placebo.

La semaglutida también mejoró los marcadores de salud metabólica. Los niveles de hemoglobina glucosilada, la resistencia a la insulina medida mediante un modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HOMA-IR), la proteína C reactiva de alta sensibilidad y los parámetros lipídicos mostraron cambios favorables. Estos efectos histológicos y metabólicos fueron generalmente consistentes en todos los subgrupos, incluidos aquellos con y sin diabetes mellitus tipo 2, e independientemente del estadio inicial de fibrosis, la edad o el sexo.

En términos de seguridad, el 86,3% de los participantes con semaglutida experimentaron un evento adverso en comparación con el 79,7% en el grupo de placebo. Los efectos secundarios gastrointestinales como náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos fueron más comunes en el grupo de semaglutida, pero en general fueron manejables. Los eventos adversos graves ocurrieron en tasas similares (13,4%) en ambos grupos y la interrupción debido a eventos adversos fue baja (2,6% versus 3,3%). No surgieron señales de seguridad nuevas o inesperadas.

Conclusiones

Si bien se reconocen limitaciones como el pequeño número de participantes negros y la falta de datos sobre los biomarcadores del consumo de alcohol, este análisis provisional encontró que la semaglutida subcutánea una vez a la semana en una dosis de 2,4 miligramos mejoró significativamente la histología hepática en pacientes con Mash y fibrosis moderada. Además de resolver la esteatohepatitis y reducir la fibrosis, la semaglutida también favorece la pérdida de peso y mejora los marcadores cardiometabólicos como la resistencia a la insulina y los perfiles lipídicos.

Estos resultados son relevantes para una amplia población afectada por la enfermedad del hígado graso, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. El perfil de seguridad fue consistente con los efectos conocidos de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón. La semaglutida presenta una opción terapéutica prometedora con múltiples títulos para abordar las secuelas hepáticas y sistémicas de MASH, aunque las conclusiones definitivas sobre los resultados clínicos a largo plazo esperan que se complete el ensayo completo.

Fuentes: