Semaglutidi poistaa maksatulehduksen ja vähentää fibroosia MASH-potilailla, tutkimus osoittaa

Semaglutidi poistaa maksatulehduksen ja vähentää fibroosia MASH-potilailla, tutkimus osoittaa

Meneillään olevan maailmanlaajuisen tutkimuksen alustavassa analyysissä semaglutidi paransi steatohepatiittia ja vähensi maksafibroosia 63 prosentilla potilaista, samalla kun se edisti painonpudotusta ja paransi aineenvaihdunnan terveyttä ihmisillä, joilla oli edennyt rasvamaksa.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonnaNew England Journal of MedicineRyhmä tutkijoita tutki semaglutidin tehokkuutta steatohepatiitin ratkaisemisessa ja fibroosin vähentämisessä potilailla, joilla oli aineenvaihduntahäiriöihin liittyvä steatohepatiitti (MASH).

tausta

On arvioitu, että yli miljardilla ihmisellä maailmanlaajuisesti on jonkinlainen rasvamaksasairaus. Mash, rasvamaksasairauden etenevä muoto, on tunnusomaista maksatulehdus, maksasoluvaurio ja fibroottiset muutokset. Hoitamattomana se voi johtaa kirroosiin, maksan vajaatoimintaan ja hepatosellulaariseen karsinoomaan. MASH liittyy myös läheisesti sairauksiin, kuten tyypin 2 diabetes mellitukseen ja liikalihavuuteen.

Kasvavasta rasituksestaan ​​huolimatta hoitovaihtoehdot ovat edelleen rajalliset, ja vain resmetirom on saanut nopeutetun FDA-hyväksynnän erityisesti MASH:lle, jolla on merkittävää fibroosia. Vaikka elämäntapojen muuttaminen on edelleen ensimmäinen rivi, farmakologiset interventiot ovat osoittaneet vaihtelevia tuloksia.

Ottaen huomioon MASH:n systeemisen luonteen ja sen yhteydet kardiometabolisiin sairauksiin, uusien hoitomuotojen on kohdistettava sekä maksaan että aineenvaihduntareitteihin. Lisätutkimukset ovat tärkeitä lupaavien interventioiden arvioimiseksi.

Tietoja tutkimuksesta

Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus suoritettiin 253 paikassa 37 maassa. Mukaan otettiin 18-vuotiaat aikuiset, joilla oli biopsialla varmistettu sellu ja vaiheen 2 tai 3 maksafibroosi. Osallistujat satunnaistettiin suhteessa 2:1 saamaan kerran viikossa 2,4 milligramman subkutaanista semaglutidia tai lumelääkettä 72 viikon ajan osana pidempää 240 viikon tutkimusta, jossa arvioitiin kliinisiä tuloksia.

Stratifikaatio perustui tyypin 2 diabeteksen esiintymiseen, fibroosivaiheeseen ja maantieteelliseen alueeseen. Alkuannoksen korotusjakson jälkeen osallistujat säilyttivät 2,4 milligramman annoksen, ellei niitä mukautettu haittavaikutusten vuoksi.

Maksabiopsiat suoritettiin lähtötilanteessa ja viikolla 72 histologisten muutosten arvioimiseksi. Steatohepatiitin paraneminen ilman fibroosin pahenemista ja fibroosin väheneminen ilman steatohepatiitin pahenemista määriteltiin kahdeksi ensisijaiseksi päätetapahtumaksi.

Toissijaisiin tuloksiin kuuluivat kehon painon muutokset, histologinen parannus yhdistelmäparannuksessa ja muutos fyysisen kivun pisteydessä 36-kohdan Short Form Health Surveyn (SF-36) perusteella. Ei-invasiivisia markkereita, kuten maksan jäykkyyttä, kohonnutta maksafibroosia (ELF), Fibroscan-ast (nopea) pistemäärää, tyypin III kollageenin N-terminaalisen propeptidin (Pro-C3) tasoa ja maksaentsyymitasoja tarkkailtiin myös.

Tehokkuusanalyysissä noudatettiin hoitotarkoituksen periaatetta ja käytettiin viitepohjaista moninkertaista imputointia puuttuville tiedoille ja oikaisuja useisiin vertailuihin. Turvallisuus arvioitiin haittatapahtumien raportoinnin ja laboratorioarviointien avulla. Ulkopuolinen arviointikomitea arvioi vakavia kliinisiä tapahtumia sokeasti.

Tutkimustulokset

Tähän välianalyysiin sisältyi 800 potilasta, joista 534 sai semaglutidia ja 266 plaseboryhmään. Perusominaisuudet olivat hyvin tasapainossa keski-iän ollessa 56 ja keskimääräisen painoindeksin ollessa 34,6 kg/m². Noin 56 %:lla osallistujista oli tyypin 2 diabetes mellitus ja suurimmalla osalla (68,8 %) oli vaiheen 3 fibroosi.

Steatohepatiitin paraneminen ilman fibroosin pahenemista saavutettiin 62,9 %:lla semaglutidiryhmän osallistujista verrattuna 34,3 %:iin lumeryhmässä (ero: 28,7 prosenttiyksikköä; 95 %:n luottamusväli [CI]21,1-36,2; P < 0,001). Maksafibroosin vähentymistä ilman steatohepatiitin pahenemista esiintyi 36,8 %:lla semaglutidiryhmässä ja 22,4 %:lla lumeryhmässä (ero: 14,4 prosenttiyksikköä; 95 % luottamusväli, 7,5 - 21,3; P < 0,001). Sekä erottuminen että fibroosin väheneminen havaittiin 32,7 %:lla semaglutidiryhmästä ja 16,1 %:lla lumeryhmästä.

Painonpudotus oli merkittävästi suurempi semaglutidiryhmässä, keskimäärin 10,5 % pudotus verrattuna 2,0 % lumelääkkeeseen. Fyysisen kipupisteiden paraneminen ei saavuttanut tutkimuksen ennalta määrättyä tilastollisen merkitsevyyden kynnystä. Ei-invasiiviset toimenpiteet suosivat myös semaglutidia, mikä vähensi enemmän ELF-tasoja ja maksan jäykkyyttä. Tarkemmin sanottuna 55,8 %:lla semaglutidiryhmän potilaista ELF-pistemäärä laski vähintään 0,5 % verrattuna plaseboryhmän 25,5 %:iin. Maksan jäykkyys väheni 30 % tai enemmän 52,0 %:lla semaglutidilla hoidetuista potilaista ja 30,3 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Semaglutidi paransi myös metabolisen terveyden merkkiaineita. Glykoituneet hemoglobiinitasot, insuliiniresistenssin homeostaattisella insuliiniresistenssin malliarvioinnilla (HOMA-IR) mitattu insuliiniresistenssi, korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini ja lipidiparametrit osoittivat suotuisia muutoksia. Nämä histologiset ja metaboliset vaikutukset olivat yleensä johdonmukaisia ​​eri alaryhmissä, mukaan lukien ne, joilla oli tyypin 2 diabetes mellitus tai ei, eivätkä ne riippuneet fibroosin lähtötilanteesta, iästä tai sukupuolesta.

Turvallisuuden osalta 86,3 % semaglutidiin osallistuneista koki haittatapahtuman verrattuna 79,7 %:iin lumeryhmässä. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset, kuten pahoinvointi, ripuli, ummetus ja oksentelu, olivat yleisempiä semaglutidiryhmässä, mutta ne olivat yleensä hallittavissa. Vakavia haittatapahtumia esiintyi saman verran (13,4 %) molemmissa ryhmissä, ja haittatapahtumien vuoksi keskeytys oli vähäistä (2,6 % vs. 3,3 %). Uusia tai odottamattomia turvallisuussignaaleja ei ilmennyt.

Johtopäätökset

Vaikka tunnustettiin rajoitukset, kuten mustien osallistujien pieni määrä ja tietojen puute alkoholinkulutuksen biomarkkereista, tässä välianalyysissä havaittiin, että kerran viikossa annettu ihonalainen semaglutidi annoksella 2,4 milligrammaa paransi merkittävästi maksan histologiaa potilailla, joilla oli Mash ja kohtalainen fibroosi. Steatohepatiitin ratkaisemisen ja fibroosin vähentämisen lisäksi semaglutidi tukee myös painonpudotusta ja parantaa kardiometabolisia markkereita, kuten insuliiniresistenssiä ja lipidiprofiileja.

Nämä tulokset ovat merkityksellisiä laajalle väestölle, joka kärsii rasvamaksasairauksista, liikalihavuudesta ja tyypin 2 diabeteksesta. Turvallisuusprofiili vastasi glukagonin kaltaisten peptidi-1-reseptoriagonistien tunnettuja vaikutuksia. Semaglutidi tarjoaa lupaavan monititraisen terapeuttisen vaihtoehdon MASH:n maksassa ja systeemisissä seurauksissa, vaikka lopulliset johtopäätökset pitkäaikaisista kliinisistä tuloksista odottavat koko tutkimuksen loppuun saattamista.

Lähteet: