Le sémaglutide efface l’inflammation du foie et réduit la fibrose chez les patients MASH, selon une étude

Le sémaglutide efface l’inflammation du foie et réduit la fibrose chez les patients MASH, selon une étude

Dans une analyse préliminaire d'un essai mondial en cours, le sémaglutide a résolu la stéatohépatite et réduit la fibrose hépatique chez 63 % des patients, tout en favorisant la perte de poids et en améliorant la santé métabolique des personnes atteintes d'une stéatose hépatique avancée.

Dans une étude récemment publiée dansLe Journal de médecine de la Nouvelle-AngleterreUn groupe de chercheurs a examiné l'efficacité du sémaglutide pour résoudre la stéatohépatite et réduire la fibrose chez les patients présentant une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH).

arrière-plan

On estime que plus d’un milliard de personnes dans le monde souffrent d’une forme ou d’une autre de stéatose hépatique. Le mash, une forme progressive de stéatose hépatique, se caractérise par une inflammation du foie, des lésions hépatocytaires et des modifications fibreuses. Si elle n'est pas traitée, elle peut entraîner une cirrhose, une insuffisance hépatique et un carcinome hépatocellulaire. MASH est également étroitement lié à des pathologies telles que le diabète sucré de type 2 et l’obésité.

Malgré son fardeau croissant, les options de traitement restent limitées, seul le resmetirom ayant reçu l'approbation accélérée de la FDA spécifiquement pour le MASH présentant une fibrose importante. Même si la modification du mode de vie reste la première intention, les interventions pharmacologiques ont donné des résultats mitigés.

Compte tenu de la nature systémique du MASH et de ses liens avec les maladies cardiométaboliques, les nouvelles thérapies doivent cibler à la fois les voies hépatiques et métaboliques. Des recherches plus approfondies sont importantes pour évaluer les interventions prometteuses.

À propos de l'étude

La présente étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été menée sur 253 sites dans 37 pays. Des adultes âgés de 18 ans présentant une pulpe confirmée par biopsie et une fibrose hépatique de stade 2 ou 3 ont été inclus. Les participants ont été randomisés dans un rapport de 2:1 pour recevoir du sémaglutide sous-cutané une fois par semaine à raison de 2,4 milligrammes ou un placebo pendant 72 semaines dans le cadre d'une étude plus longue de 240 semaines évaluant les résultats cliniques.

La stratification était basée sur la présence d'un diabète sucré de type 2, le stade de fibrose et la région géographique. Après une période initiale d'augmentation de la dose, les participants ont maintenu la dose de 2,4 milligrammes, sauf ajustement en fonction des effets indésirables.

Des biopsies hépatiques ont été réalisées au départ et à la semaine 72 pour évaluer les changements histologiques. La résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose et la réduction de la fibrose sans aggravation de la stéatohépatite ont été définies comme les deux critères d'évaluation principaux.

Les critères de jugement secondaires comprenaient les changements de poids corporel, l'amélioration histologique de l'amélioration composite et la modification du score de douleur physique à partir de l'enquête sur la santé abrégée en 36 éléments (SF-36). Des marqueurs non invasifs tels que la rigidité du foie, l'amélioration du score de fibrose hépatique (ELF), le score Fibroscan-ast (rapide), le niveau de propeptide N-terminal de collagène de type III (Pro-C3) et les niveaux d'enzymes hépatiques ont également été surveillés.

L'analyse d'efficacité a suivi le principe de l'intention de traiter et a utilisé une imputation multiple basée sur des références pour les données manquantes avec des ajustements pour des comparaisons multiples. L'innocuité a été évaluée au moyen de rapports d'événements indésirables et d'évaluations en laboratoire. Un comité de sélection externe a évalué aveuglément les événements cliniques graves.

Résultats de l'étude

Cette analyse intermédiaire a inclus 800 patients, dont 534 ont reçu du sémaglutide et 266 ont été affectés au groupe placebo. Les caractéristiques de base étaient bien équilibrées avec un âge moyen de 56 ans et un indice de masse corporelle moyen de 34,6 kg/m². Environ 56 % des participants souffraient de diabète sucré de type 2 et la plupart (68,8 %) souffraient de fibrose de stade 3.

La résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose a été obtenue chez 62,9 % des participants du groupe sémaglutide, contre 34,3 % dans le groupe placebo (différence : 28,7 points de pourcentage ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 21,1 à 36,2 ; P < 0,001). Une réduction de la fibrose hépatique sans aggravation de la stéatohépatite s'est produite chez 36,8 % dans le groupe sémaglutide versus 22,4 % dans le groupe placebo (différence : 14,4 points de pourcentage ; IC à 95 % : 7,5 à 21,3 ; P < 0,001). La résolution et la réduction de la fibrose ont été observées chez 32,7 % du groupe sémaglutide et 16,1 % du groupe placebo.

La perte de poids a été significativement plus importante dans le groupe sémaglutide, avec une réduction moyenne de 10,5 % contre 2,0 % avec le placebo. L’amélioration des scores de douleur physique n’a pas atteint le seuil de signification statistique prédéterminé par l’étude. Les mesures non invasives ont également favorisé le sémaglutide, avec des réductions plus importantes des taux d'ELF et de la raideur hépatique. Plus précisément, 55,8 % des patients du groupe sémaglutide ont présenté une diminution d'au moins 0,5 du score ELF contre 25,5 % dans le groupe placebo. Une réduction de la raideur hépatique de 30 % ou plus s'est produite chez 52,0 % des patients traités par sémaglutide contre 30,3 % des patients sous placebo.

Le sémaglutide a également amélioré les marqueurs de la santé métabolique. Les taux d'hémoglobine glyquée, la résistance à l'insuline mesurée par un modèle homéostatique d'évaluation de la résistance à l'insuline (HOMA-IR), la protéine C-réactive à haute sensibilité et les paramètres lipidiques ont montré des changements favorables. Ces effets histologiques et métaboliques étaient généralement cohérents dans tous les sous-groupes, y compris ceux avec et sans diabète sucré de type 2 et indépendamment du stade de fibrose de base, de l'âge ou du sexe.

En termes de sécurité, 86,3 % des participants au sémaglutide ont présenté un événement indésirable, contre 79,7 % dans le groupe placebo. Les effets secondaires gastro-intestinaux tels que nausées, diarrhée, constipation et vomissements étaient plus fréquents dans le groupe sémaglutide mais étaient généralement gérables. Les événements indésirables graves sont survenus à des taux similaires (13,4 %) dans les deux groupes et les abandons en raison d'événements indésirables étaient faibles (2,6 % contre 3,3 %). Aucun signal de sécurité nouveau ou inattendu n’est apparu.

Conclusions

Tout en reconnaissant des limites telles que le petit nombre de participants noirs et le manque de données sur les biomarqueurs de la consommation d'alcool, cette analyse intermédiaire a révélé que le sémaglutide sous-cutané une fois par semaine à une dose de 2,4 milligrammes améliorait de manière significative l'histologie hépatique chez les patients atteints de Mash et de fibrose modérée. En plus de résoudre la stéatohépatite et de réduire la fibrose, le sémaglutide favorise également la perte de poids et améliore les marqueurs cardiométaboliques tels que la résistance à l'insuline et les profils lipidiques.

Ces résultats sont pertinents pour une large population touchée par la stéatose hépatique, l’obésité et le diabète sucré de type 2. Le profil d'innocuité était cohérent avec les effets connus des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon. Le sémaglutide présente une option thérapeutique multi-titrée prometteuse pour traiter les séquelles hépatiques et systémiques du MASH, bien que les conclusions définitives sur les résultats cliniques à long terme attendent la fin de l'essai complet.

Sources :