Semaglutid briše upalu jetre i smanjuje fibrozu kod MASH pacijenata, pokazuje studija

Semaglutid briše upalu jetre i smanjuje fibrozu kod MASH pacijenata, pokazuje studija

U preliminarnoj analizi globalnog ispitivanja koje je u tijeku, semaglutid je riješio steatohepatitis i smanjio fibrozu jetre kod 63% pacijenata, dok je poticao gubitak težine i poboljšavao metaboličko zdravlje kod ljudi s uznapredovalom bolešću masne jetre.

U nedavno objavljenoj studiji uThe New England Journal of MedicineGrupa istraživača ispitivala je učinkovitost semaglutida u rješavanju steatohepatitisa i smanjenju fibroze kod pacijenata sa steatohepatitisom povezanim s metaboličkom disfunkcijom (MASH).

pozadina

Procjenjuje se da više od jedne milijarde ljudi diljem svijeta ima neki oblik bolesti masne jetre. Mash, progresivni oblik bolesti masne jetre, karakteriziran je upalom jetre, oštećenjem hepatocita i fibroznim promjenama. Ako se ne liječi, može dovesti do ciroze, zatajenja jetre i hepatocelularnog karcinoma. MASH je također usko povezan sa stanjima kao što su dijabetes melitus tipa 2 i pretilost.

Unatoč sve većem teretu, mogućnosti liječenja ostaju ograničene, a samo je resmetirom dobio ubrzano odobrenje FDA posebno za MASH sa značajnom fibrozom. Dok je promjena načina života i dalje prva linija, farmakološke intervencije pokazale su različite rezultate.

S obzirom na sustavnu prirodu MASH-a i njegove veze s kardiometaboličkim bolestima, nove terapije moraju ciljati i na jetru i na metaboličke putove. Daljnja istraživanja su važna za procjenu obećavajućih intervencija.

O studiju

Sadašnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija provedena je na 253 mjesta u 37 zemalja. Uključeni su odrasli u dobi od 18 godina s pulpom potvrđenom biopsijom i fibrozom jetre 2. ili 3. stupnja. Sudionici su randomizirani u omjeru 2:1 da primaju jednom tjedno supkutani semaglutid u dozi od 2,4 miligrama ili placebo tijekom 72 tjedna kao dio duže studije od 240 tjedana koja je procjenjivala kliničke ishode.

Stratifikacija se temeljila na prisutnosti dijabetes melitusa tipa 2, stadiju fibroze i geografskoj regiji. Nakon početnog razdoblja eskalacije doze, sudionici su zadržali dozu od 2,4 miligrama osim ako nisu prilagođeni za štetne učinke.

Biopsije jetre učinjene su na početku iu 72. tjednu za procjenu histoloških promjena. Nestanak steatohepatitisa bez pogoršanja fibroze i smanjenje fibroze bez pogoršanja steatohepatitisa definirani su kao dvije primarne krajnje točke.

Sekundarni ishodi uključivali su promjene tjelesne težine, histološko poboljšanje u kompozitnom poboljšanju i promjenu u rezultatu fizičke boli iz Kratke ankete o zdravlju od 36 stavki (SF-36). Također su praćeni neinvazivni markeri kao što su ukočenost jetre, pojačana ocjena fibroze jetre (ELF), Fibroscan-ast (brza) ocjena, razina N-terminalnog propeptida kolagena tipa III (Pro-C3) i razine jetrenih enzima.

Analiza učinkovitosti slijedila je načelo namjere liječenja i koristila višestruku imputaciju temeljenu na referencama za podatke koji nedostaju s prilagodbama za višestruke usporedbe. Sigurnost je procijenjena kroz prijavu nuspojava i laboratorijske procjene. Vanjsko povjerenstvo za prosuđivanje naslijepo je procjenjivalo ozbiljne kliničke događaje.

Rezultati studije

Ova privremena analiza uključila je 800 pacijenata, od kojih je 534 primalo semaglutid, a 266 ih je dodijeljeno placebo skupini. Osnovne karakteristike bile su dobro uravnotežene s prosječnom dobi od 56 godina i srednjim indeksom tjelesne mase od 34,6 kg/m². Otprilike 56% sudionika imalo je dijabetes melitus tipa 2, a većina (68,8%) imala je stadij 3 fibroze.

Rezolucija steatohepatitisa bez pogoršanja fibroze postignuta je kod 62,9% sudionika u skupini koja je primala semaglutid u usporedbi s 34,3% u skupini koja je primala placebo (razlika: 28,7 postotnih bodova; 95% interval pouzdanosti [CI]21,1 do 36,2; P <0,001). Smanjenje fibroze jetre bez pogoršanja steatohepatitisa dogodilo se u 36,8% u skupini koja je primala semaglutid naspram 22,4% u skupini koja je primala placebo (razlika: 14,4 postotna boda; 95% CI, 7,5 do 21,3; P < 0,001). I povlačenje i smanjenje fibroze primijećeni su u 32,7% skupine koja je primala semaglutid i 16,1% u skupini koja je primala placebo.

Gubitak težine bio je značajno veći u skupini koja je primala semaglutid, s prosječnim smanjenjem od 10,5% naspram 2,0% s placebom. Poboljšanje rezultata fizičke boli nije dosegnulo unaprijed određeni prag statističke značajnosti studije. Neinvazivne mjere također su pogodovale semaglutidu, s većim smanjenjem razina ELF i ukočenosti jetre. Konkretno, 55,8% pacijenata u skupini koja je primala semaglutid imalo je smanjenje od najmanje 0,5 ELF rezultata u usporedbi s 25,5% u skupini koja je primala placebo. Smanjenje ukočenosti jetre od 30% ili više dogodilo se u 52,0% bolesnika liječenih semaglutidom do 30,3% bolesnika na placebu.

Semaglutid je također poboljšao markere metaboličkog zdravlja. Razina glikiranog hemoglobina, inzulinska rezistencija mjerena homeostatskim modelom procjene inzulinske rezistencije (HOMA-IR), visokoosjetljivi C-reaktivni protein i parametri lipida pokazali su povoljne promjene. Ovi histološki i metabolički učinci bili su općenito dosljedni među podskupinama, uključujući one sa i bez dijabetes melitusa tipa 2 i neovisno o početnom stadiju fibroze, dobi ili spolu.

Što se tiče sigurnosti, 86,3% sudionika semaglutida doživjelo je neželjeni događaj u usporedbi sa 79,7% u placebo skupini. Gastrointestinalne nuspojave kao što su mučnina, proljev, zatvor i povraćanje bile su češće u skupini koja je primala semaglutid, ali su se općenito mogle kontrolirati. Ozbiljne nuspojave javljale su se u sličnim stopama (13,4%) u obje skupine, a prekid zbog nuspojava bio je nizak (2,6% naspram 3,3%). Nisu se pojavili novi ili neočekivani sigurnosni signali.

Zaključci

Uvažavajući ograničenja poput malog broja crnih sudionika i nedostatka podataka o biomarkerima konzumacije alkohola, ova privremena analiza otkrila je da je supkutani semaglutid jednom tjedno u dozi od 2,4 miligrama značajno poboljšao histologiju jetre kod pacijenata s Mashom i umjerenom fibrozom. Uz rješavanje steatohepatitisa i smanjenje fibroze, semaglutid također podržava gubitak težine i poboljšava kardiometaboličke markere kao što su inzulinska rezistencija i lipidni profili.

Ovi su rezultati relevantni za široku populaciju pogođenu bolešću masne jetre, pretilošću i dijabetes melitusom tipa 2. Sigurnosni profil bio je u skladu s poznatim učincima agonista receptora peptida-1 sličnog glukagonu. Semaglutid predstavlja obećavajuću višestruko titriranu terapijsku opciju za rješavanje jetrenih i sistemskih posljedica MASH-a, iako konačni zaključci o dugoročnim kliničkim ishodima čekaju završetak cijelog ispitivanja.

Izvori: