Semaglutide cancella l'infiammazione del fegato e riduce la fibrosi nei pazienti MASH, mostra uno studio

Semaglutide cancella l'infiammazione del fegato e riduce la fibrosi nei pazienti MASH, mostra uno studio

In un’analisi preliminare di uno studio globale in corso, semaglutide ha risolto la steatoepatite e ridotto la fibrosi epatica nel 63% dei pazienti, promuovendo al contempo la perdita di peso e migliorando la salute metabolica nelle persone con malattia epatica grassa avanzata.

In uno studio recentemente pubblicato suIl giornale di medicina del New EnglandUn gruppo di ricercatori ha esaminato l’efficacia di semaglutide nel risolvere la steatoepatite e nel ridurre la fibrosi in pazienti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).

sfondo

Si stima che oltre un miliardo di persone in tutto il mondo soffrano di qualche forma di malattia del fegato grasso. Mash, una forma progressiva di malattia del fegato grasso, è caratterizzata da infiammazione del fegato, danno agli epatociti e alterazioni fibrotiche. Se non trattata, può portare a cirrosi, insufficienza epatica e carcinoma epatocellulare. MASH è anche strettamente legato a condizioni come il diabete mellito di tipo 2 e l’obesità.

Nonostante il suo peso crescente, le opzioni terapeutiche rimangono limitate, poiché solo il resmetirom ha ricevuto l’approvazione accelerata della FDA specifica per il MASH con fibrosi significativa. Mentre la modifica dello stile di vita rimane la prima linea, gli interventi farmacologici hanno mostrato risultati contrastanti.

Data la natura sistemica del MASH e i suoi legami con le malattie cardiometaboliche, le nuove terapie devono colpire sia il fegato che le vie metaboliche. Ulteriori ricerche sono importanti per valutare interventi promettenti.

A proposito dello studio

Il presente studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 253 centri in 37 paesi. Sono stati arruolati adulti di età pari a 18 anni con polpa confermata dalla biopsia e fibrosi epatica di stadio 2 o 3. I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana alla dose di 2,4 milligrammi o placebo per 72 settimane come parte di uno studio più lungo di 240 settimane che valutava i risultati clinici.

La stratificazione era basata sulla presenza di diabete mellito di tipo 2, stadio di fibrosi e regione geografica. Dopo un periodo iniziale di aumento della dose, i partecipanti hanno mantenuto la dose di 2,4 milligrammi a meno che non venissero aggiustati per gli effetti avversi.

Sono state eseguite biopsie epatiche al basale e alla settimana 72 per valutare i cambiamenti istologici. La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi e la riduzione della fibrosi senza peggioramento della steatoepatite sono state definite come i due endpoint co-primari.

Gli esiti secondari includevano cambiamenti del peso corporeo, miglioramento istologico nel miglioramento composito e cambiamento nel punteggio del dolore fisico dal Short Form Health Survey (SF-36) a 36 elementi. Sono stati monitorati anche marcatori non invasivi come rigidità epatica, punteggio migliorato della fibrosi epatica (ELF), punteggio Fibroscan-ast (rapido), livello di propeptide N-terminale del collagene di tipo III (Pro-C3) e livelli di enzimi epatici.

L’analisi dell’efficacia ha seguito il principio “intention-to-treat” e ha utilizzato l’imputazione multipla basata sui riferimenti per i dati mancanti con aggiustamenti per confronti multipli. La sicurezza è stata valutata attraverso la segnalazione degli eventi avversi e le valutazioni di laboratorio. Un comitato di valutazione esterno ha valutato in cieco gli eventi clinici gravi.

Risultati dello studio

Questa analisi provvisoria ha incluso 800 pazienti, di cui 534 hanno ricevuto semaglutide e 266 sono stati assegnati al gruppo placebo. Le caratteristiche di base erano ben bilanciate con un'età media di 56 anni e un indice di massa corporea medio di 34,6 kg/m². Circa il 56% dei partecipanti aveva diabete mellito di tipo 2 e la maggior parte (68,8%) aveva fibrosi di stadio 3.

La risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi è stata ottenuta nel 62,9% dei partecipanti nel gruppo semaglutide rispetto al 34,3% nel gruppo placebo (differenza: 28,7 punti percentuali; intervallo di confidenza [CI] al 95% da 21,1 a 36,2; P <0,001). La riduzione della fibrosi epatica senza peggioramento della steatoepatite si è verificata nel 36,8% dei pazienti nel gruppo semaglutide rispetto al 22,4% nel gruppo placebo (differenza: 14,4 punti percentuali; IC al 95%, da 7,5 a 21,3; P < 0,001). Sia la risoluzione che la riduzione della fibrosi sono state osservate nel 32,7% del gruppo semaglutide e nel 16,1% del gruppo placebo.

La perdita di peso è stata significativamente maggiore nel gruppo semaglutide, con una riduzione media del 10,5% rispetto al 2,0% con il placebo. Il miglioramento nei punteggi del dolore fisico non ha raggiunto la soglia predeterminata di significatività statistica dello studio. Anche le misure non invasive hanno favorito la semaglutide, con maggiori riduzioni dei livelli di ELF e della rigidità epatica. Nello specifico, il 55,8% dei pazienti nel gruppo semaglutide ha avuto una diminuzione del punteggio ELF di almeno 0,5 rispetto al 25,5% nel gruppo placebo. Una riduzione della rigidità epatica pari o superiore al 30% si è verificata nel 52,0% dei pazienti trattati con semaglutide rispetto al 30,3% dei pazienti trattati con placebo.

Semaglutide ha anche migliorato i marcatori della salute metabolica. I livelli di emoglobina glicata, la resistenza all’insulina misurata mediante modello omeostatico di valutazione della resistenza all’insulina (HOMA-IR), la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e i parametri lipidici hanno mostrato cambiamenti favorevoli. Questi effetti istologici e metabolici erano generalmente coerenti tra i sottogruppi, compresi quelli con e senza diabete mellito di tipo 2, e indipendenti dallo stadio basale della fibrosi, dall’età o dal sesso.

In termini di sicurezza, l’86,3% dei partecipanti a semaglutide ha manifestato un evento avverso rispetto al 79,7% del gruppo placebo. Gli effetti collaterali gastrointestinali come nausea, diarrea, costipazione e vomito erano più comuni nel gruppo semaglutide ma erano generalmente gestibili. Eventi avversi gravi si sono verificati con tassi simili (13,4%) in entrambi i gruppi e l'interruzione dovuta a eventi avversi è stata bassa (2,6% contro 3,3%). Non sono emersi segnali di sicurezza nuovi o inattesi.

Conclusioni

Pur riconoscendo limitazioni come il piccolo numero di partecipanti neri e la mancanza di dati sui biomarcatori del consumo di alcol, questa analisi provvisoria ha rilevato che semaglutide sottocutaneo una volta alla settimana alla dose di 2,4 milligrammi ha migliorato significativamente l’istologia epatica nei pazienti con Mash e fibrosi moderata. Oltre a risolvere la steatoepatite e ridurre la fibrosi, semaglutide supporta anche la perdita di peso e migliora i marcatori cardiometabolici come la resistenza all’insulina e i profili lipidici.

Questi risultati sono rilevanti per un’ampia popolazione affetta da malattia del fegato grasso, obesità e diabete mellito di tipo 2. Il profilo di sicurezza era coerente con gli effetti noti degli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone. Semaglutide rappresenta una promettente opzione terapeutica multititolata per affrontare le sequele epatiche e sistemiche della MASH, anche se le conclusioni definitive sugli esiti clinici a lungo termine attendono il completamento dello studio completo.

Fonti: