Semaglutīds izdzēš aknu iekaisumu un samazina fibrozi MASH pacientiem, liecina pētījums

Semaglutīds izdzēš aknu iekaisumu un samazina fibrozi MASH pacientiem, liecina pētījums

Notiekošā globālā izmēģinājuma provizoriskā analīzē semaglutīds atrisināja steatohepatītu un samazināja aknu fibrozi 63% pacientu, vienlaikus veicinot svara zudumu un uzlabojot vielmaiņas veselību cilvēkiem ar progresējošu taukainu aknu slimību.

Nesen publicētā pētījumāNew England Journal of MedicinePētnieku grupa pārbaudīja semaglutīda efektivitāti steatohepatīta atrisināšanā un fibrozes mazināšanā pacientiem ar vielmaiņas disfunkciju saistītu steatohepatītu (MASH).

fons

Tiek lēsts, ka vairāk nekā vienam miljardam cilvēku visā pasaulē ir kāda veida taukainu aknu slimība. Mash, progresējoša taukainas aknu slimības forma, raksturojas ar aknu iekaisumu, hepatocītu bojājumiem un fibrotiskām izmaiņām. Ja to neārstē, tas var izraisīt cirozi, aknu mazspēju un hepatocelulāru karcinomu. MASH ir arī cieši saistīts ar tādiem stāvokļiem kā 2. tipa cukura diabēts un aptaukošanās.

Neskatoties uz pieaugošo slogu, ārstēšanas iespējas joprojām ir ierobežotas, un tikai resmetirom ir saņēmis paātrinātu FDA apstiprinājumu īpaši MASH ar ievērojamu fibrozi. Lai gan dzīvesveida maiņa joprojām ir pirmā līnija, farmakoloģiskās iejaukšanās rezultāti ir atšķirīgi.

Ņemot vērā MASH sistēmisko raksturu un tās saistību ar kardiometaboliskām slimībām, jaunām terapijām jābūt vērstām gan uz aknu, gan vielmaiņas ceļiem. Ir svarīgi turpināt pētījumus, lai novērtētu daudzsološās intervences.

Par pētījumu

Pašreizējais randomizētais, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts 253 vietās 37 valstīs. Tika iekļauti pieaugušie vecumā no 18 gadiem ar biopsiju apstiprinātu mīkstumu un 2. vai 3. stadijas aknu fibrozi. Dalībnieki tika randomizēti proporcijā 2:1, lai reizi nedēļā saņemtu subkutānu semaglutīdu pa 2,4 miligramiem vai placebo 72 nedēļas kā daļu no ilgāka 240 nedēļu pētījuma, kurā tika novērtēti klīniskie rezultāti.

Stratifikācija balstījās uz 2. tipa cukura diabēta klātbūtni, fibrozes stadiju un ģeogrāfisko reģionu. Pēc sākotnējās devas palielināšanas perioda dalībnieki saglabāja 2,4 miligramu devu, ja vien netika pielāgota nelabvēlīgai ietekmei.

Sākotnēji un 72. nedēļā tika veiktas aknu biopsijas, lai novērtētu histoloģiskās izmaiņas. Steatohepatīta izzušana bez fibrozes pasliktināšanās un fibrozes samazināšanās bez steatohepatīta pasliktināšanās tika definēti kā divi primārie mērķa parametri.

Sekundārie rezultāti ietvēra ķermeņa svara izmaiņas, histoloģisku uzlabojumu kombinētajā uzlabošanā un izmaiņas fizisko sāpju rādītājā no 36 vienumu Short Form Health Survey (SF-36). Tika uzraudzīti arī neinvazīvi marķieri, piemēram, aknu stīvums, pastiprinātas aknu fibrozes (ELF) rādītājs, Fibroscan-ast (ātrais) rādītājs, III tipa kolagēna N-termināla propeptīda (Pro-C3) līmenis un aknu enzīmu līmenis.

Efektivitātes analīzē tika ievērots ārstēšanas nodoma princips un izmantota uz atsaucēm balstīta daudzkārtēja piedēvēšana trūkstošajiem datiem ar korekcijām vairākiem salīdzinājumiem. Drošība tika novērtēta, ziņojot par blakusparādībām un veicot laboratorijas novērtējumus. Ārēja vērtēšanas komiteja akli novērtēja nopietnus klīniskus notikumus.

Studiju rezultāti

Šajā starpposma analīzē tika iekļauti 800 pacienti, no kuriem 534 saņēma semaglutīdu un 266 tika iedalīti placebo grupā. Sākotnējie rādītāji bija labi līdzsvaroti ar vidējo vecumu 56 gadi un vidējo ķermeņa masas indeksu 34,6 kg/m². Apmēram 56% dalībnieku bija 2. tipa cukura diabēts, un lielākajai daļai (68,8%) bija 3. stadijas fibroze.

Steatohepatīta izzušana bez fibrozes pasliktināšanās tika sasniegta 62,9% dalībnieku semaglutīda grupā, salīdzinot ar 34,3% placebo grupā (atšķirība: 28,7 procentu punkti; 95% ticamības intervāls [TI] 21,1 līdz 36,2; P < 0,001). Aknu fibrozes samazināšanās bez steatohepatīta pasliktināšanās novēroja 36,8% semaglutīda grupā, salīdzinot ar 22,4% placebo grupā (atšķirība: 14,4 procentu punkti; 95% TI, 7,5 līdz 21,3; P < 0,001). Gan izšķirtspēja, gan fibrozes samazināšanās tika novērota 32,7% semaglutīda grupas un 16,1% placebo grupas.

Svara zudums bija ievērojami lielāks semaglutīda grupā, vidēji samazinoties par 10,5%, salīdzinot ar 2,0%, lietojot placebo. Fizisko sāpju rādītāju uzlabošanās nesasniedza pētījumā iepriekš noteikto statistiskā nozīmīguma slieksni. Neinvazīvie pasākumi arī deva priekšroku semaglutīdam, vairāk samazinot ELF līmeni un aknu stīvumu. Konkrēti, 55,8% pacientu semaglutīda grupā bija samazinājies vismaz par 0,5 ELF punktu, salīdzinot ar 25,5% placebo grupā. Aknu stīvuma samazināšanās par 30% vai vairāk novēroja 52,0% ar semaglutīdu ārstēto pacientu līdz 30,3% pacientu, kuri saņēma placebo.

Semaglutīds arī uzlaboja vielmaiņas veselības marķierus. Glikētais hemoglobīna līmenis, insulīna rezistence, ko mēra ar insulīna rezistences (HOMA-IR) homeostatiskā modeļa novērtējumu, augstas jutības C-reaktīvā proteīna un lipīdu parametri uzrādīja labvēlīgas izmaiņas. Šie histoloģiskie un vielmaiņas efekti kopumā bija konsekventi visās apakšgrupās, tostarp ar 2. tipa cukura diabētu un bez tā, un neatkarīgi no sākotnējās fibrozes stadijas, vecuma vai dzimuma.

Attiecībā uz drošību 86,3% semaglutīda dalībnieku piedzīvoja nevēlamu notikumu, salīdzinot ar 79,7% placebo grupā. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, piemēram, slikta dūša, caureja, aizcietējums un vemšana, bija biežāk sastopamas semaglutīda grupā, taču kopumā tās bija kontrolējamas. Nopietnas nevēlamas blakusparādības abās grupās radās līdzīgā biežumā (13,4%), un blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta maz (2,6% pret 3,3%). Netika parādīti jauni vai negaidīti drošības signāli.

Secinājumi

Atzīstot ierobežojumus, piemēram, nelielo melnādaino dalībnieku skaitu un datu trūkumu par alkohola patēriņa biomarķieriem, šī starpposma analīze atklāja, ka reizi nedēļā zemādas semaglutīds 2,4 miligramu devā ievērojami uzlaboja aknu histoloģiju pacientiem ar Mash un vidēji smagu fibrozi. Papildus steatohepatīta atrisināšanai un fibrozes mazināšanai semaglutīds arī atbalsta svara zudumu un uzlabo kardiometaboliskos marķierus, piemēram, insulīna rezistenci un lipīdu profilus.

Šie rezultāti attiecas uz plašu populāciju, ko skārusi taukainu aknu slimība, aptaukošanās un 2. tipa cukura diabēts. Drošības profils atbilda zināmajai glikagonam līdzīgo peptīda-1 receptoru agonistu iedarbībai. Semaglutīds piedāvā daudzsološu vairāku titrētu terapeitisko iespēju, lai novērstu MASH aknu un sistēmiskās sekas, lai gan galīgie secinājumi par ilgtermiņa klīniskajiem rezultātiem gaida pilna pētījuma pabeigšanu.

Avoti: