Semaglutide vernietigt leverontsteking en vermindert fibrose bij MASH-patiënten, zo blijkt uit onderzoek

Semaglutide vernietigt leverontsteking en vermindert fibrose bij MASH-patiënten, zo blijkt uit onderzoek

In een voorlopige analyse van een lopend mondiaal onderzoek loste semaglutide steatohepatitis op en verminderde leverfibrose bij 63% van de patiënten, terwijl het gewichtsverlies bevorderde en de metabolische gezondheid verbeterde bij mensen met gevorderde leververvetting.

Uit een onlangs gepubliceerd onderzoek inHet New England Journal of MedicineEen groep onderzoekers onderzocht de effectiviteit van semaglutide bij het oplossen van steatohepatitis en het verminderen van fibrose bij patiënten met metabole disfunctie geassocieerde steatohepatitis (MASH).

achtergrond

Er wordt geschat dat meer dan een miljard mensen wereldwijd een of andere vorm van leververvetting hebben. Mash, een progressieve vorm van leververvetting, wordt gekenmerkt door leverontsteking, hepatocytbeschadiging en fibrotische veranderingen. Als het onbehandeld blijft, kan dit leiden tot cirrose, leverfalen en hepatocellulair carcinoom. MASH is ook nauw verbonden met aandoeningen zoals diabetes mellitus type 2 en obesitas.

Ondanks de toenemende last blijven de behandelingsopties beperkt, waarbij alleen resmetirom versnelde goedkeuring van de FDA heeft gekregen, specifiek voor MASH met aanzienlijke fibrose. Hoewel aanpassing van de levensstijl de eerste lijn blijft, hebben farmacologische interventies gemengde resultaten opgeleverd.

Gezien de systemische aard van MASH en de verbanden ervan met cardiometabolische ziekten, moeten nieuwe therapieën zich zowel op de lever als op de metabolische routes richten. Verder onderzoek is belangrijk om veelbelovende interventies te evalueren.

Over de studie

Het huidige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd uitgevoerd op 253 locaties in 37 landen. Volwassenen van 18 jaar oud met door een biopsie bevestigde pulpa en stadium 2 of 3 leverfibrose werden geïncludeerd. Deelnemers werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 om gedurende 72 weken eenmaal per week subcutane semaglutide 2,4 milligram of placebo te krijgen als onderdeel van een langer onderzoek van 240 weken waarin de klinische resultaten werden geëvalueerd.

De stratificatie was gebaseerd op de aanwezigheid van diabetes mellitus type 2, het fibrosestadium en de geografische regio. Na een initiële dosisescalatieperiode handhaafden de deelnemers de dosis van 2,4 milligram, tenzij aangepast voor bijwerkingen.

Leverbiopten werden uitgevoerd bij aanvang en week 72 om histologische veranderingen te evalueren. Het verdwijnen van steatohepatitis zonder verergering van fibrose en vermindering van fibrose zonder verergering van steatohepatitis werden gedefinieerd als de twee co-primaire eindpunten.

Secundaire uitkomsten waren onder meer veranderingen in lichaamsgewicht, histologische verbetering in de samengestelde verbetering en verandering in de score voor fysieke pijn uit de Short Form Health Survey (SF-36) met 36 items. Niet-invasieve markers zoals leverstijfheid, verbeterde leverfibrose (ELF)-score, Fibroscan-ast (snelle) score, type III collageen N-terminaal propeptide (Pro-C3)-niveau en leverenzymniveaus werden ook gecontroleerd.

De werkzaamheidsanalyse volgde het ‘intention-to-treat’-principe en maakte gebruik van op referenties gebaseerde meervoudige imputatie voor ontbrekende gegevens met aanpassingen voor meerdere vergelijkingen. De veiligheid werd beoordeeld door middel van rapportage van bijwerkingen en laboratoriumbeoordelingen. Een externe beoordelingscommissie beoordeelde blindelings ernstige klinische gebeurtenissen.

Studieresultaten

Bij deze tussentijdse analyse waren 800 patiënten betrokken, van wie er 534 semaglutide kregen en 266 werden toegewezen aan de placebogroep. De uitgangskenmerken waren goed in balans met een gemiddelde leeftijd van 56 jaar en een gemiddelde body mass index van 34,6 kg/m². Ongeveer 56% van de deelnemers had type 2 diabetes mellitus en de meesten (68,8%) hadden stadium 3 fibrose.

Het verdwijnen van steatohepatitis zonder verergering van fibrose werd bereikt bij 62,9% van de deelnemers in de semaglutidegroep, vergeleken met 34,3% in de placebogroep (verschil: 28,7 procentpunten; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 21,1 tot 36,2; P < 0,001). Vermindering van leverfibrose zonder verergering van steatohepatitis trad op bij 36,8% in de semaglutidegroep versus 22,4% in de placebogroep (verschil: 14,4 procentpunten; 95% BI: 7,5 tot 21,3; P < 0,001). Zowel resolutie als vermindering van fibrose werden waargenomen bij 32,7% van de semaglutidegroep en 16,1% van de placebogroep.

Het gewichtsverlies was significant groter in de semaglutidegroep, met een gemiddelde vermindering van 10,5% versus 2,0% met placebo. De verbetering in de fysieke pijnscores bereikte niet de vooraf bepaalde drempel van de studie voor statistische significantie. Niet-invasieve maatregelen waren ook in het voordeel van semaglutide, met grotere verlagingen van de ELF-waarden en leverstijfheid. Concreet had 55,8% van de patiënten in de semaglutidegroep een daling van minstens 0,5 ELF-score vergeleken met 25,5% in de placebogroep. Een vermindering van de leverstijfheid van 30% of meer trad op bij 52,0% van de patiënten die met semaglutide werden behandeld, tegen 30,3% van de patiënten die placebo kregen.

Semaglutide verbeterde ook de markers van de metabolische gezondheid. Geglyceerde hemoglobineniveaus, insulineresistentie gemeten door homeostatische modelbeoordeling van insulineresistentie (HOMA-IR), hooggevoelige C-reactieve proteïne- en lipidenparameters vertoonden gunstige veranderingen. Deze histologische en metabolische effecten waren over het algemeen consistent in alle subgroepen, inclusief die met en zonder diabetes mellitus type 2, en onafhankelijk van het fibrosestadium, de leeftijd of het geslacht bij aanvang.

Wat de veiligheid betreft ondervond 86,3% van de semaglutide-deelnemers een bijwerking, vergeleken met 79,7% in de placebogroep. Gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid, diarree, obstipatie en braken kwamen vaker voor in de semaglutidegroep, maar waren over het algemeen beheersbaar. Ernstige bijwerkingen kwamen in beide groepen in vergelijkbare aantallen voor (13,4%) en stopzetting vanwege bijwerkingen was laag (2,6% versus 3,3%). Er kwamen geen nieuwe of onverwachte veiligheidssignalen naar voren.

Conclusies

Hoewel beperkingen zoals het kleine aantal zwarte deelnemers en het gebrek aan gegevens over biomarkers voor alcoholgebruik werden erkend, bleek uit deze tussentijdse analyse dat eenmaal per week subcutane semaglutide in een dosis van 2,4 milligram de leverhistologie aanzienlijk verbeterde bij patiënten met Mash en matige fibrose. Naast het oplossen van steatohepatitis en het verminderen van fibrose, ondersteunt semaglutide ook gewichtsverlies en verbetert het cardiometabolische markers zoals insulineresistentie en lipidenprofielen.

Deze resultaten zijn relevant voor een brede populatie die getroffen is door leververvetting, obesitas en diabetes mellitus type 2. Het veiligheidsprofiel kwam overeen met bekende effecten van glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten. Semaglutide biedt een veelbelovende, meervoudig getitreerde therapeutische optie om de hepatische en systemische gevolgen van MASH aan te pakken, hoewel definitieve conclusies over klinische resultaten op de lange termijn wachten op voltooiing van de volledige studie.

Bronnen: