Semaglutid sletter leverbetennelse og kutter fibrose hos MASH-pasienter, viser studie

Semaglutid sletter leverbetennelse og kutter fibrose hos MASH-pasienter, viser studie

I en foreløpig analyse av en pågående global studie, løste semaglutid steatohepatitt og reduserte leverfibrose hos 63 % av pasientene, samtidig som det fremmet vekttap og forbedret metabolsk helse hos personer med avansert fettleversykdom.

I en nylig publisert studie iNew England Journal of MedicineEn gruppe forskere undersøkte effektiviteten til semaglutid for å løse steatohepatitt og redusere fibrose hos pasienter med metabolsk dysfunksjon assosiert steatohepatitt (MASH).

bakgrunn

Det er anslått at over én milliard mennesker over hele verden har en eller annen form for fettleversykdom. Mash, en progressiv form for fettleversykdom, er preget av leverbetennelse, hepatocyttskade og fibrotiske endringer. Hvis det ikke behandles, kan det føre til skrumplever, leversvikt og hepatocellulært karsinom. MASH er også nært knyttet til tilstander som type 2 diabetes mellitus og fedme.

Til tross for den økende belastningen, er behandlingsalternativene fortsatt begrensede, med bare resmetirom som har mottatt akselerert FDA-godkjenning spesifikt for MASH med betydelig fibrose. Mens livsstilsendringer fortsatt er den første linjen, har farmakologiske intervensjoner vist blandede resultater.

Gitt den systemiske naturen til MASH og dens koblinger til kardiometabolske sykdommer, må nye terapier målrette både lever og metabolske veier. Videre forskning er viktig for å evaluere lovende intervensjoner.

Om studiet

Den nåværende, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien ble utført på 253 steder i 37 land. Voksne i alderen 18 år med biopsi-bekreftet pulpa og stadium 2 eller 3 leverfibrose ble registrert. Deltakerne ble randomisert i et 2:1-forhold for å motta subkutan semaglutid en gang i uken med 2,4 milligram eller placebo i 72 uker som del av en lengre 240-ukers studie som evaluerte kliniske resultater.

Stratifisering var basert på tilstedeværelsen av type 2 diabetes mellitus, fibrosestadium og geografisk region. Etter en innledende doseeskaleringsperiode opprettholdt deltakerne dosen på 2,4 milligram med mindre de ble justert for bivirkninger.

Leverbiopsier ble utført ved baseline og uke 72 for å evaluere histologiske endringer. Oppløsning av steatohepatitt uten forverring av fibrose og reduksjon av fibrose uten forverring av steatohepatitt ble definert som de to ko-primære endepunktene.

Sekundære utfall inkluderte endringer i kroppsvekt, histologisk forbedring i sammensatt forbedring og endring i fysisk smertescore fra 36-elements Short Form Health Survey (SF-36). Ikke-invasive markører som leverstivhet, forbedret leverfibrose (ELF) score, Fibroscan-ast (rask) score, type III kollagen N-terminalt propeptid (Pro-C3) nivå og leverenzymnivåer ble også overvåket.

Effektanalysen fulgte intention-to-treat-prinsippet og brukte referansebasert multippel imputasjon for manglende data med justeringer for flere sammenligninger. Sikkerhet ble vurdert gjennom rapportering av uønskede hendelser og laboratorievurderinger. En ekstern bedømmelseskomité vurderte blindt alvorlige kliniske hendelser.

Studieresultater

Denne interimanalysen inkluderte 800 pasienter, hvorav 534 fikk semaglutid og 266 ble tildelt placebogruppen. Baseline-karakteristikkene var godt balansert med en gjennomsnittsalder på 56 og en gjennomsnittlig kroppsmasseindeks på 34,6 kg/m². Omtrent 56 % av deltakerne hadde type 2 diabetes mellitus og de fleste (68,8 %) hadde stadium 3 fibrose.

Oppløsning av steatohepatitt uten forverring av fibrose ble oppnådd hos 62,9 % av deltakerne i semaglutidgruppen sammenlignet med 34,3 % i placebogruppen (forskjell: 28,7 prosentpoeng; 95 % konfidensintervall [KI]21,1 til 36,2; P < 0,001). Reduksjon i leverfibrose uten forverring av steatohepatitt forekom hos 36,8 % i semaglutidgruppen versus 22,4 % i placebogruppen (forskjell: 14,4 prosentpoeng; 95 % KI, 7,5 til 21,3; P < 0,001). Både oppløsning og fibrosereduksjon ble observert hos 32,7 % av semaglutidgruppen og 16,1 % av placebogruppen.

Vekttap var signifikant større i semaglutidgruppen, med en gjennomsnittlig reduksjon på 10,5 % mot 2,0 % med placebo. Forbedringen i fysisk smerteskår nådde ikke studiens forhåndsbestemte terskel for statistisk signifikans. Ikke-invasive tiltak favoriserte også semaglutid, med større reduksjoner i ELF-nivåer og leverstivhet. Nærmere bestemt hadde 55,8 % av pasientene i semaglutidgruppen en reduksjon på minst 0,5 ELF-skåre sammenlignet med 25,5 % i placebogruppen. En reduksjon i leverstivhet på 30 % eller mer forekom hos 52,0 % av pasientene behandlet med semaglutid til 30,3 % av pasientene på placebo.

Semaglutid forbedret også markører for metabolsk helse. Glykerte hemoglobinnivåer, insulinresistens målt ved homeostatisk modellvurdering av insulinresistens (HOMA-IR), høysensitivt C-reaktivt protein og lipidparametere viste gunstige endringer. Disse histologiske og metabolske effektene var generelt konsistente på tvers av undergrupper, inkludert de med og uten type 2 diabetes mellitus og uavhengig av baseline fibrosestadium, alder eller kjønn.

Når det gjelder sikkerhet, opplevde 86,3 % av semaglutiddeltakerne en bivirkning sammenlignet med 79,7 % i placebogruppen. Gastrointestinale bivirkninger som kvalme, diaré, forstoppelse og oppkast var mer vanlige i semaglutidgruppen, men var generelt håndterbare. Alvorlige uønskede hendelser forekom med tilsvarende hyppighet (13,4 %) i begge gruppene, og seponering på grunn av uønskede hendelser var lav (2,6 % versus 3,3 %). Ingen nye eller uventede sikkerhetssignaler dukket opp.

Konklusjoner

Mens den anerkjente begrensninger som det lille antallet svarte deltakere og mangelen på data om biomarkører for alkoholforbruk, fant denne interimsanalysen at subkutan semaglutid en gang ukentlig i en dose på 2,4 milligram forbedret leverens histologi signifikant hos pasienter med Mash og moderat fibrose. I tillegg til å løse steatohepatitt og redusere fibrose, støtter semaglutid også vekttap og forbedrer kardiometabolske markører som insulinresistens og lipidprofiler.

Disse resultatene er relevante for en bred populasjon som er rammet av fettleversykdom, fedme og type 2 diabetes mellitus. Sikkerhetsprofilen var i samsvar med kjente effekter av glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister. Semaglutid presenterer et lovende multi-titrert terapeutisk alternativ for å adressere lever- og systemiske følgetilstander av MASH, selv om definitive konklusjoner om langsiktige kliniske utfall venter på fullføring av hele studien.

Kilder: