Badania pokazują, że semaglutyd łagodzi stany zapalne wątroby i zmniejsza zwłóknienie u pacjentów z MASH

Badania pokazują, że semaglutyd łagodzi stany zapalne wątroby i zmniejsza zwłóknienie u pacjentów z MASH

Ze wstępnej analizy trwającego światowego badania wynika, że ​​semaglutyd rozwiązał stłuszczeniowe zapalenie wątroby i zmniejszył zwłóknienie wątroby u 63% pacjentów, jednocześnie sprzyjając utracie wagi i poprawie zdrowia metabolicznego u osób z zaawansowaną stłuszczeniową chorobą wątroby.

W niedawno opublikowanym badaniu wNew England Journal of MedicineGrupa badaczy zbadała skuteczność semaglutydu w leczeniu stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zmniejszania zwłóknienia u pacjentów ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (MASH).

tło

Szacuje się, że ponad miliard ludzi na całym świecie cierpi na jakąś formę stłuszczeniowej choroby wątroby. Zacier, postępująca postać stłuszczenia wątroby, charakteryzuje się zapaleniem wątroby, uszkodzeniem hepatocytów i zmianami zwłóknieniowymi. Nieleczona może prowadzić do marskości wątroby, niewydolności wątroby i raka wątrobowokomórkowego. MASH jest również ściśle powiązany z takimi schorzeniami, jak cukrzyca typu 2 i otyłość.

Pomimo rosnącego obciążenia możliwości leczenia pozostają ograniczone, a jedynie resmetirom otrzymał przyspieszoną zgodę FDA specjalnie dla MASH ze znacznym zwłóknieniem. Choć modyfikacje stylu życia pozostają pierwszym rozwiązaniem, interwencje farmakologiczne przyniosły mieszane rezultaty.

Biorąc pod uwagę ogólnoustrojowy charakter MASH i jego powiązania z chorobami kardiometabolicznymi, nowe terapie muszą być ukierunkowane zarówno na wątrobę, jak i szlaki metaboliczne. Dalsze badania są ważne w celu oceny obiecujących interwencji.

O badaniu

Niniejsze, randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo przeprowadzono w 253 ośrodkach w 37 krajach. Do badania włączono osoby dorosłe w wieku 18 lat z miazgą potwierdzoną w biopsji i zwłóknieniem wątroby w stadium 2 lub 3. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej raz w tygodniu podskórnie semaglutyd w dawce 2,4 miligrama lub placebo przez 72 tygodnie w ramach dłuższego, 240-tygodniowego badania oceniającego wyniki kliniczne.

Stratyfikację przeprowadzono na podstawie obecności cukrzycy typu 2, stopnia zwłóknienia i regionu geograficznego. Po początkowym okresie zwiększania dawki uczestnicy utrzymywali dawkę 2,4 miligrama, chyba że uwzględniono działania niepożądane.

Na początku badania i w 72. tygodniu wykonano biopsję wątroby w celu oceny zmian histologicznych. Za dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe zdefiniowano ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby bez pogorszenia zwłóknienia i zmniejszenie zwłóknienia bez pogorszenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby.

Drugorzędne wyniki obejmowały zmiany masy ciała, poprawę histologiczną w zakresie złożonej poprawy oraz zmianę w punktacji bólu fizycznego na podstawie 36-punktowego krótkiego formularza stanu zdrowia (SF-36). Monitorowano również nieinwazyjne markery, takie jak sztywność wątroby, wynik zwiększonego zwłóknienia wątroby (ELF), wynik Fibroscan-ast (szybki), poziom N-końcowego propeptydu kolagenu typu III (Pro-C3) i poziomy enzymów wątrobowych.

W analizie skuteczności zastosowano zasadę zamiaru leczenia i wykorzystano wielokrotną imputację opartą na źródłach referencyjnych w przypadku brakujących danych z korektami na potrzeby wielokrotnych porównań. Bezpieczeństwo oceniano na podstawie zgłaszania zdarzeń niepożądanych i ocen laboratoryjnych. Zewnętrzna komisja orzekająca na ślepo oceniła poważne zdarzenia kliniczne.

Wyniki badań

Do tej tymczasowej analizy włączono 800 pacjentów, z których 534 otrzymywało semaglutyd, a 266 przydzielono do grupy placebo. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona, średni wiek wynosił 56 lat, a średni wskaźnik masy ciała wynosił 34,6 kg/m². Około 56% uczestników miało cukrzycę typu 2, a większość (68,8%) miała zwłóknienie w stadium 3.

Ustąpienie stłuszczeniowego zapalenia wątroby bez pogorszenia zwłóknienia osiągnięto u 62,9% uczestników w grupie semaglutydu w porównaniu z 34,3% w grupie placebo (różnica: 28,7 punktów procentowych; 95% przedział ufności [CI] 21,1 do 36,2; p < 0,001). Zmniejszenie zwłóknienia wątroby bez nasilenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby nastąpiło u 36,8% w grupie semaglutydu w porównaniu do 22,4% w grupie placebo (różnica: 14,4 punktów procentowych; 95% CI, 7,5 do 21,3; P < 0,001). Zarówno ustąpienie, jak i zmniejszenie zwłóknienia zaobserwowano u 32,7% grupy semaglutydu i 16,1% grupy placebo.

Utrata masy ciała była znacząco większa w grupie semaglutydu, ze średnim zmniejszeniem o 10,5% w porównaniu z 2,0% w grupie placebo. Poprawa wyników w zakresie bólu fizycznego nie osiągnęła wcześniej ustalonego w badaniu progu istotności statystycznej. Metody nieinwazyjne również sprzyjały semaglutydowi, powodując większe zmniejszenie poziomów ELF i sztywności wątroby. Konkretnie, u 55,8% pacjentów w grupie semaglutydu zaobserwowano spadek wyniku o co najmniej 0,5 ELF w porównaniu z 25,5% w grupie placebo. Zmniejszenie sztywności wątroby o 30% lub więcej wystąpiło u 52,0% pacjentów leczonych semaglutydem do 30,3% pacjentów otrzymujących placebo.

Semaglutyd poprawił także markery zdrowia metabolicznego. Na korzystne zmiany wykazano poziom hemoglobiny glikowanej, insulinooporność mierzona za pomocą homeostatycznego modelu oceny insulinooporności (HOMA-IR), wysokoczułe parametry białka C-reaktywnego i lipidy. Te efekty histologiczne i metaboliczne były na ogół spójne we wszystkich podgrupach, w tym u osób z cukrzycą typu 2 i bez niej oraz niezależnie od początkowego stadium zwłóknienia, wieku i płci.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, zdarzenie niepożądane doświadczyło 86,3% uczestników semaglutydu w porównaniu z 79,7% w grupie placebo. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, biegunka, zaparcia i wymioty, występowały częściej w grupie semaglutydu, ale na ogół były możliwe do opanowania. Poważne zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością (13,4%) w obu grupach, a liczba przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była niewielka (2,6% w porównaniu z 3,3%). Nie pojawiły się żadne nowe ani nieoczekiwane sygnały dotyczące bezpieczeństwa.

Wnioski

Uwzględniając ograniczenia, takie jak mała liczba czarnych uczestników badania i brak danych na temat biomarkerów spożycia alkoholu, ta tymczasowa analiza wykazała, że ​​semaglutyd podawany podskórnie raz w tygodniu w dawce 2,4 miligrama znacząco poprawił histologię wątroby u pacjentów z Mash i umiarkowanym zwłóknieniem. Oprócz leczenia stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zmniejszania zwłóknienia, semaglutyd wspomaga również utratę wagi i poprawia markery kardiometaboliczne, takie jak insulinooporność i profile lipidowe.

Wyniki te odnoszą się do szerokiej populacji dotkniętej stłuszczeniową chorobą wątroby, otyłością i cukrzycą typu 2. Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym działaniem agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1. Semaglutyd stanowi obiecującą, wielokrotnie dostosowywaną opcję terapeutyczną w leczeniu wątrobowych i ogólnoustrojowych następstw MASH, chociaż ostateczne wnioski dotyczące długoterminowych wyników klinicznych czekają na zakończenie pełnego badania.

Źródła: