A semaglutida elimina a inflamação do fígado e reduz a fibrose em pacientes com MASH, mostra estudo

A semaglutida elimina a inflamação do fígado e reduz a fibrose em pacientes com MASH, mostra estudo

Numa análise preliminar de um ensaio global em curso, a semaglutida resolveu a esteato-hepatite e reduziu a fibrose hepática em 63% dos pacientes, ao mesmo tempo que promoveu a perda de peso e melhorou a saúde metabólica em pessoas com doença hepática gordurosa avançada.

Em um estudo recentemente publicado emO Jornal de Medicina da Nova InglaterraUm grupo de pesquisadores examinou a eficácia da semaglutida na resolução da esteato-hepatite e na redução da fibrose em pacientes com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

fundo

Estima-se que mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo tenham algum tipo de doença hepática gordurosa. Mash, uma forma progressiva de doença hepática gordurosa, é caracterizada por inflamação do fígado, lesão de hepatócitos e alterações fibróticas. Se não for tratada, pode causar cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. MASH também está intimamente ligado a condições como diabetes mellitus tipo 2 e obesidade.

Apesar da sua carga crescente, as opções de tratamento permanecem limitadas, tendo apenas o resmetirom recebido aprovação acelerada da FDA especificamente para MASH com fibrose significativa. Embora a modificação do estilo de vida continue a ser a primeira linha, as intervenções farmacológicas têm mostrado resultados mistos.

Dada a natureza sistémica da MASH e as suas ligações às doenças cardiometabólicas, as novas terapias devem visar tanto as vias hepáticas como metabólicas. Mais pesquisas são importantes para avaliar intervenções promissoras.

Sobre o estudo

O presente estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 253 locais em 37 países. Foram incluídos adultos com 18 anos de idade com polpa confirmada por biópsia e fibrose hepática em estágio 2 ou 3. Os participantes foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber 2,4 miligramas de semaglutida subcutânea uma vez por semana ou placebo por 72 semanas, como parte de um estudo mais longo de 240 semanas que avaliou os resultados clínicos.

A estratificação foi baseada na presença de diabetes mellitus tipo 2, estágio de fibrose e região geográfica. Após um período inicial de escalonamento da dose, os participantes mantiveram a dose de 2,4 miligramas, a menos que fossem ajustados para efeitos adversos.

Biópsias hepáticas foram realizadas no início do estudo e na semana 72 para avaliar alterações histológicas. A resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose e a redução da fibrose sem agravamento da esteato-hepatite foram definidas como os dois desfechos coprimários.

Os desfechos secundários incluíram alterações no peso corporal, melhora histológica na melhora composta e mudança no escore de dor física do Short Form Health Survey de 36 itens (SF-36). Marcadores não invasivos, como rigidez hepática, pontuação aprimorada de fibrose hepática (ELF), pontuação Fibroscan-ast (rápida), nível de propeptídeo N-terminal de colágeno tipo III (Pro-C3) e níveis de enzimas hepáticas também foram monitorados.

A análise de eficácia seguiu o princípio da intenção de tratar e utilizou imputação múltipla baseada em referências para dados faltantes com ajustes para comparações múltiplas. A segurança foi avaliada através de relatórios de eventos adversos e avaliações laboratoriais. Um comitê de avaliação externo avaliou cegamente eventos clínicos graves.

Resultados do estudo

Esta análise provisória incluiu 800 pacientes, dos quais 534 receberam semaglutida e 266 foram designados para o grupo placebo. As características iniciais foram bem equilibradas, com idade média de 56 anos e índice de massa corporal médio de 34,6 kg/m². Aproximadamente 56% dos participantes apresentavam diabetes mellitus tipo 2 e a maioria (68,8%) apresentava fibrose em estágio 3.

A resolução da esteato-hepatite sem agravamento da fibrose foi alcançada em 62,9% dos participantes no grupo semaglutida em comparação com 34,3% no grupo placebo (diferença: 28,7 pontos percentuais; intervalo de confiança [IC] de 95% 21,1 a 36,2; P < 0,001). A redução na fibrose hepática sem piora da esteato-hepatite ocorreu em 36,8% no grupo semaglutida versus 22,4% no grupo placebo (diferença: 14,4 pontos percentuais; IC 95%, 7,5 a 21,3; P < 0,001). Tanto a resolução quanto a redução da fibrose foram observadas em 32,7% do grupo semaglutida e 16,1% do grupo placebo.

A perda de peso foi significativamente maior no grupo semaglutida, com uma redução média de 10,5% versus 2,0% com placebo. A melhora nos escores de dor física não atingiu o limite pré-determinado do estudo para significância estatística. Medidas não invasivas também favoreceram a semaglutida, com maiores reduções nos níveis de ELF e na rigidez hepática. Especificamente, 55,8% dos pacientes no grupo semaglutida tiveram uma diminuição de pelo menos 0,5 na pontuação ELF em comparação com 25,5% no grupo placebo. Ocorreu uma redução na rigidez hepática de 30% ou mais em 52,0% dos pacientes tratados com semaglutida e 30,3% dos pacientes que receberam placebo.

A semaglutida também melhorou os marcadores de saúde metabólica. Os níveis de hemoglobina glicada, a resistência à insulina medida pelo modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR), a proteína C reativa de alta sensibilidade e os parâmetros lipídicos apresentaram alterações favoráveis. Esses efeitos histológicos e metabólicos foram geralmente consistentes entre os subgrupos, incluindo aqueles com e sem diabetes mellitus tipo 2 e independentemente do estágio inicial da fibrose, idade ou sexo.

Em termos de segurança, 86,3% dos participantes da semaglutida sofreram um evento adverso em comparação com 79,7% no grupo placebo. Os efeitos secundários gastrointestinais, como náuseas, diarreia, obstipação e vómitos, foram mais comuns no grupo da semaglutida, mas foram geralmente controláveis. Eventos adversos graves ocorreram em taxas semelhantes (13,4%) em ambos os grupos e a descontinuação devido a eventos adversos foi baixa (2,6% versus 3,3%). Não surgiram sinais de segurança novos ou inesperados.

Conclusões

Embora reconhecendo limitações como o pequeno número de participantes negros e a falta de dados sobre biomarcadores de consumo de álcool, esta análise provisória descobriu que a semaglutida subcutânea administrada uma vez por semana na dose de 2,4 miligramas melhorou significativamente a histologia hepática em pacientes com Mash e fibrose moderada. Além de resolver a esteatohepatite e reduzir a fibrose, a semaglutida também auxilia na perda de peso e melhora os marcadores cardiometabólicos, como a resistência à insulina e o perfil lipídico.

Estes resultados são relevantes para uma ampla população afetada por doença hepática gordurosa, obesidade e diabetes mellitus tipo 2. O perfil de segurança foi consistente com os efeitos conhecidos dos agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon. A semaglutida apresenta uma opção terapêutica multititulada promissora para tratar as sequelas hepáticas e sistêmicas da MASH, embora conclusões definitivas sobre os resultados clínicos a longo prazo aguardem a conclusão do ensaio completo.

Fontes: