Štúdia ukazuje, že semaglutid odstraňuje zápal pečene a znižuje fibrózu u pacientov s MASH

Štúdia ukazuje, že semaglutid odstraňuje zápal pečene a znižuje fibrózu u pacientov s MASH

V predbežnej analýze prebiehajúcej globálnej štúdie semaglutid vyriešil steatohepatitídu a znížil fibrózu pečene u 63 % pacientov, pričom podporil chudnutie a zlepšil metabolické zdravie u ľudí s pokročilým tukovým ochorením pečene.

V nedávno publikovanej štúdii vThe New England Journal of MedicineSkupina výskumníkov skúmala účinnosť semaglutidu pri riešení steatohepatitídy a redukcii fibrózy u pacientov so steatohepatitídou spojenou s metabolickou dysfunkciou (MASH).

pozadia

Odhaduje sa, že viac ako miliarda ľudí na celom svete má nejakú formu stukovatenia pečene. Mash, progresívna forma tukového ochorenia pečene, je charakterizovaná zápalom pečene, poškodením hepatocytov a fibrotickými zmenami. Ak sa nelieči, môže viesť k cirhóze, zlyhaniu pečene a hepatocelulárnemu karcinómu. MASH je tiež úzko spojená so stavmi, ako je diabetes mellitus 2. typu a obezita.

Napriek zvyšujúcej sa záťaži zostávajú možnosti liečby obmedzené, iba resmetirom získal zrýchlené schválenie FDA špeciálne pre MASH s významnou fibrózou. Zatiaľ čo úprava životného štýlu zostáva prvou líniou, farmakologické intervencie priniesli zmiešané výsledky.

Vzhľadom na systémovú povahu MASH a jej spojenie s kardiometabolickými ochoreniami sa nové terapie musia zamerať na pečeňové aj metabolické dráhy. Ďalší výskum je dôležitý na vyhodnotenie sľubných intervencií.

O štúdiu

Súčasná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia sa uskutočnila na 253 miestach v 37 krajinách. Do štúdie boli zaradení dospelí vo veku 18 rokov s pulpou potvrdenou biopsiou a 2. alebo 3. štádium fibrózy pečene. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1, aby dostávali jedenkrát týždenne subkutánny semaglutid v dávke 2,4 miligramov alebo placebo počas 72 týždňov ako súčasť dlhšej 240-týždňovej štúdie hodnotiacej klinické výsledky.

Stratifikácia bola založená na prítomnosti diabetes mellitus 2. typu, štádiu fibrózy a geografickej oblasti. Po počiatočnom období eskalácie dávky účastníci udržiavali dávku 2,4 miligramu, pokiaľ nebola upravená na nepriaznivé účinky.

Na začiatku a v 72. týždni sa vykonali biopsie pečene na vyhodnotenie histologických zmien. Vymiznutie steatohepatitídy bez zhoršenia fibrózy a redukcia fibrózy bez zhoršenia steatohepatitídy boli definované ako dva koprimárne koncové body.

Sekundárne výsledky zahŕňali zmeny telesnej hmotnosti, histologické zlepšenie kompozitného zlepšenia a zmenu skóre fyzickej bolesti z 36-položkového krátkeho prieskumu zdravia (SF-36). Monitorovali sa aj neinvazívne markery, ako je stuhnutosť pečene, zvýšené skóre fibrózy pečene (ELF), skóre Fibroscan-ast (rýchle), hladina kolagénového N-koncového propeptidu typu III (Pro-C3) a hladiny pečeňových enzýmov.

Analýza účinnosti sa riadila princípom liečby a použila sa viacnásobná imputácia na základe referenčných údajov pre chýbajúce údaje s úpravami pre viacnásobné porovnania. Bezpečnosť bola hodnotená prostredníctvom hlásenia nežiaducich udalostí a laboratórnych hodnotení. Externá posudková komisia slepo hodnotila závažné klinické príhody.

Výsledky štúdie

Táto predbežná analýza zahŕňala 800 pacientov, z ktorých 534 dostávalo semaglutid a 266 bolo zaradených do skupiny s placebom. Základné charakteristiky boli dobre vyvážené s priemerným vekom 56 rokov a priemerným indexom telesnej hmotnosti 34,6 kg/m². Približne 56 % účastníkov malo diabetes mellitus 2. typu a väčšina (68,8 %) mala fibrózu 3. štádia.

Vymiznutie steatohepatitídy bez zhoršenia fibrózy sa dosiahlo u 62,9 % účastníkov v semaglutidovej skupine v porovnaní s 34,3 % v skupine s placebom (rozdiel: 28,7 percentuálnych bodov; 95 % interval spoľahlivosti [CI] 21,1 až 36,2; P < 0,001). Redukcia fibrózy pečene bez zhoršenia steatohepatitídy sa vyskytla u 36,8 % v semaglutidovej skupine oproti 22,4 % v placebovej skupine (rozdiel: 14,4 percentuálnych bodov; 95 % IS, 7,5 až 21,3; P < 0,001). Vymiznutie aj redukcia fibrózy sa pozorovali u 32,7 % v skupine so semaglutidom a u 16,1 % v skupine s placebom.

Strata hmotnosti bola významne väčšia v semaglutidovej skupine, s priemerným znížením o 10,5 % oproti 2,0 % pri placebe. Zlepšenie skóre fyzickej bolesti nedosiahlo v štúdii vopred stanovený prah štatistickej významnosti. Neinvazívne opatrenia tiež uprednostňovali semaglutid s väčším znížením hladín ELF a stuhnutosti pečene. Konkrétne, 55,8 % pacientov v semaglutidovej skupine malo zníženie skóre ELF aspoň o 0,5 v porovnaní s 25,5 % v skupine s placebom. Zníženie stuhnutosti pečene o 30 % alebo viac sa vyskytlo u 52,0 % pacientov liečených semaglutidom a u 30,3 % pacientov na placebe.

Semaglutid tiež zlepšil markery metabolického zdravia. Hladiny glykovaného hemoglobínu, inzulínová rezistencia meraná homeostatickým modelovým hodnotením inzulínovej rezistencie (HOMA-IR), vysokocitlivé C-reaktívne proteínové a lipidové parametre vykazovali priaznivé zmeny. Tieto histologické a metabolické účinky boli vo všeobecnosti konzistentné naprieč podskupinami, vrátane tých s diabetes mellitus 2. typu a bez neho a nezávislé od základného štádia fibrózy, veku alebo pohlavia.

Pokiaľ ide o bezpečnosť, 86,3 % účastníkov semaglutidu zaznamenalo nežiaducu udalosť v porovnaní so 79,7 % v skupine s placebom. Gastrointestinálne vedľajšie účinky ako nauzea, hnačka, zápcha a vracanie boli častejšie v skupine so semaglutidom, ale boli vo všeobecnosti zvládnuteľné. Závažné nežiaduce udalosti sa vyskytli v podobnej miere (13,4 %) v oboch skupinách a prerušenie z dôvodu nežiaducich udalostí bolo nízke (2,6 % oproti 3,3 %). Neobjavili sa žiadne nové alebo neočakávané bezpečnostné signály.

Závery

Aj keď sa uznávajú obmedzenia, ako je malý počet černošských účastníkov a nedostatok údajov o biomarkeroch konzumácie alkoholu, táto predbežná analýza zistila, že subkutánny semaglutid raz týždenne v dávke 2,4 miligramu významne zlepšil histológiu pečene u pacientov s Mash a stredne závažnou fibrózou. Okrem vyriešenia steatohepatitídy a redukcie fibrózy podporuje semaglutid aj chudnutie a zlepšuje kardiometabolické markery, ako je inzulínová rezistencia a lipidové profily.

Tieto výsledky sú relevantné pre širokú populáciu postihnutú stukovatením pečene, obezitou a diabetes mellitus 2. typu. Bezpečnostný profil bol v súlade so známymi účinkami agonistov receptora glukagónu podobného peptidu-1. Semaglutid predstavuje sľubnú multititrovanú terapeutickú možnosť na riešenie hepatálnych a systémových následkov MASH, hoci definitívne závery o dlhodobých klinických výsledkoch čakajú na dokončenie celej štúdie.

Zdroje: