Semaglutid raderar leverinflammation och skär fibros hos MASH-patienter, visar studie

Semaglutid raderar leverinflammation och skär fibros hos MASH-patienter, visar studie

I en preliminär analys av ett pågående globalt försök, löste semaglutid steatohepatit och minskade leverfibros hos 63 % av patienterna, samtidigt som det främjade viktminskning och förbättrade den metaboliska hälsan hos personer med avancerad fettleversjukdom.

I en nyligen publicerad studie iNew England Journal of MedicineEn grupp forskare undersökte effektiviteten av semaglutid för att lösa steatohepatit och minska fibros hos patienter med metabolisk dysfunktion associerad steatohepatit (MASH).

bakgrund

Det uppskattas att över en miljard människor världen över har någon form av fettleversjukdom. Mash, en progressiv form av fettleversjukdom, kännetecknas av leverinflammation, hepatocytskada och fibrotiska förändringar. Om det lämnas obehandlat kan det leda till cirros, leversvikt och levercellscancer. MASH är också nära kopplat till tillstånd som typ 2-diabetes mellitus och fetma.

Trots den ökande bördan förblir behandlingsalternativen begränsade, och endast resmetirom har fått ett accelererat FDA-godkännande specifikt för MASH med betydande fibros. Även om livsstilsförändringar fortfarande är den första linjen, har farmakologiska ingrepp visat blandade resultat.

Med tanke på MASHs systemiska karaktär och dess kopplingar till kardiometabola sjukdomar, måste nya terapier riktas mot både lever och metabola vägar. Ytterligare forskning är viktig för att utvärdera lovande insatser.

Om studien

Den nuvarande, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien genomfördes på 253 platser i 37 länder. Vuxna i åldern 18 år med biopsibekräftad pulpa och leverfibros i stadium 2 eller 3 inkluderades. Deltagarna randomiserades i ett 2:1-förhållande för att få subkutan semaglutid en gång i veckan med 2,4 mg eller placebo under 72 veckor som en del av en längre 240-veckors studie som utvärderade kliniska resultat.

Stratifiering baserades på förekomsten av typ 2-diabetes mellitus, fibrosstadium och geografisk region. Efter en initial dosökningsperiod bibehöll deltagarna dosen på 2,4 milligram om de inte justerades för negativa effekter.

Leverbiopsier utfördes vid baslinjen och vecka 72 för att utvärdera histologiska förändringar. Upplösning av steatohepatit utan försämring av fibros och minskning av fibros utan försämring av steatohepatit definierades som de två co-primära effektmåtten.

Sekundära resultat inkluderade kroppsviktsförändringar, histologisk förbättring av sammansatt förbättring och förändring i fysisk smärtpoäng från 36-punkters Short Form Health Survey (SF-36). Icke-invasiva markörer såsom leverstelhet, förstärkt leverfibros (ELF) poäng, Fibroscan-ast (snabb) poäng, typ III kollagen N-terminal propeptid (Pro-C3) nivå och leverenzymnivåer övervakades också.

Effektanalysen följde intention-to-treat-principen och använde referensbaserad multipel imputering för saknade data med justeringar för flera jämförelser. Säkerheten utvärderades genom rapportering av biverkningar och laboratoriebedömningar. En extern bedömningskommitté bedömde allvarliga kliniska händelser blint.

Studieresultat

Denna interimsanalys inkluderade 800 patienter, av vilka 534 fick semaglutid och 266 placerades i placebogruppen. Baslinjeegenskaperna var välbalanserade med en medelålder på 56 och ett genomsnittligt kroppsmassaindex på 34,6 kg/m². Ungefär 56 % av deltagarna hade typ 2-diabetes mellitus och de flesta (68,8 %) hade stadium 3-fibros.

Upplösning av steatohepatit utan försämring av fibros uppnåddes hos 62,9 % av deltagarna i semaglutidgruppen jämfört med 34,3 % i placebogruppen (skillnad: 28,7 procentenheter; 95 % konfidensintervall [CI]21,1 till 36,2; P < 0,001). Minskning av leverfibros utan försämring av steatohepatit förekom hos 36,8 % i semaglutidgruppen jämfört med 22,4 % i placebogruppen (skillnad: 14,4 procentenheter; 95 % KI, 7,5 till 21,3; P < 0,001). Både upplösning och fibrosreduktion observerades hos 32,7 % av semaglutidgruppen och 16,1 % av placebogruppen.

Viktminskningen var signifikant större i semaglutidgruppen, med en genomsnittlig minskning på 10,5 % jämfört med 2,0 % med placebo. Förbättringen av fysisk smärtpoäng nådde inte studiens förutbestämda tröskel för statistisk signifikans. Icke-invasiva åtgärder gynnade också semaglutid, med större minskningar av ELF-nivåer och leverstelhet. Specifikt hade 55,8 % av patienterna i semaglutidgruppen en minskning på minst 0,5 ELF-poäng jämfört med 25,5 % i placebogruppen. En minskning av leverstelhet på 30 % eller mer inträffade hos 52,0 % av patienterna som behandlades med semaglutid till 30,3 % av patienterna som fick placebo.

Semaglutid förbättrade också markörer för metabol hälsa. Glykerade hemoglobinnivåer, insulinresistens mätt med homeostatisk modellbedömning av insulinresistens (HOMA-IR), högkänsligt C-reaktivt protein och lipidparametrar visade gynnsamma förändringar. Dessa histologiska och metaboliska effekter var generellt konsekventa över undergrupper, inklusive de med och utan typ 2-diabetes mellitus och oberoende av baslinjefibrosstadiet, ålder eller kön.

När det gäller säkerhet upplevde 86,3 % av semaglutiddeltagarna en biverkning jämfört med 79,7 % i placebogruppen. Gastrointestinala biverkningar som illamående, diarré, förstoppning och kräkningar var vanligare i semaglutidgruppen men var generellt hanterbara. Allvarliga biverkningar inträffade i liknande frekvens (13,4 %) i båda grupperna och utsättningen på grund av biverkningar var låg (2,6 % mot 3,3 %). Inga nya eller oväntade säkerhetssignaler dök upp.

Slutsatser

Samtidigt som man erkände begränsningar som det lilla antalet svarta deltagare och bristen på data om biomarkörer för alkoholkonsumtion, fann denna interimsanalys att subkutan semaglutid en gång i veckan i en dos på 2,4 milligram signifikant förbättrade leverhistologin hos patienter med Mash och måttlig fibros. Förutom att lösa steatohepatit och minska fibros, stöder semaglutid också viktminskning och förbättrar kardiometaboliska markörer som insulinresistens och lipidprofiler.

Dessa resultat är relevanta för en bred population som drabbats av fettleversjukdom, fetma och typ 2-diabetes mellitus. Säkerhetsprofilen överensstämde med kända effekter av glukagonliknande peptid-1-receptoragonister. Semaglutid presenterar ett lovande multititrerat terapeutiskt alternativ för att ta itu med lever- och systemiska följdsjukdomar av MASH, även om definitiva slutsatser om långsiktiga kliniska resultat väntar på att hela studien slutförs.

Källor: