研究显示索马鲁肽可消除 MASH 患者的肝脏炎症并减少纤维化

研究显示索马鲁肽可消除 MASH 患者的肝脏炎症并减少纤维化

在一项正在进行的全球试验的初步分析中，索马鲁肽解决了 63% 患者的脂肪性肝炎并减少了肝纤维化，同时促进了晚期脂肪肝患者的减肥并改善了代谢健康。

在最近发表的一项研究中新英格兰医学杂志一组研究人员检查了索马鲁肽在解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH) 患者脂肪性肝炎和减少纤维化方面的有效性。

背景

据估计，全世界有超过十亿人患有某种形式的脂肪肝。 Mash 是脂肪肝疾病的一种进行性形式，其特征是肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化变化。如果不及时治疗，可能会导致肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌。 MASH 还与 2 型糖尿病和肥胖等疾病密切相关。

尽管负担不断增加，但治疗选择仍然有限，只有瑞美罗姆获得 FDA 加速批准，专门用于治疗伴有严重纤维化的 MASH。虽然改变生活方式仍然是第一线，但药物干预措施的结果好坏参半。

鉴于 MASH 的系统性及其与心脏代谢疾病的联系，新疗法必须同时针对肝脏和代谢途径。进一步的研究对于评估有希望的干预措施非常重要。

关于该研究

目前的随机、双盲、安慰剂对照研究是在 37 个国家的 253 个地点进行的。纳入经活检证实有牙髓和 2 期或 3 期肝纤维化的 18 岁成年人。参与者以 2:1 的比例随机接受每周一次皮下注射 2.4 毫克的索马鲁肽或安慰剂，为期 72 周，作为评估临床结果的长期 240 周研究的一部分。

分层基于 2 型糖尿病的存在、纤维化阶段和地理区域。在初始剂量递增期后，参与者维持 2.4 毫克剂量，除非针对不良反应进行调整。

在基线和第 72 周进行肝活检以评估组织学变化。脂肪性肝炎消退而不恶化纤维化和减少纤维化而不恶化脂肪性肝炎被定义为两个共同主要终点。

次要结果包括体重变化、综合改善中的组织学改善以及 36 项简短健康调查 (SF-36) 中身体疼痛评分的变化。还监测了非侵入性标志物，例如肝脏硬度、增强的肝纤维化（ELF）评分、Fibroscan-ast（快速）评分、III型胶原N末端前肽（Pro-C3）水平和肝酶水平。

疗效分析遵循意向治疗原则，并对缺失数据使用基于参考的多重插补，并进行多重比较调整。通过不良事件报告和实验室评估来评估安全性。外部评审委员会盲目评估严重的临床事件。

研究结果

这项中期分析包括 800 名患者，其中 534 名患者接受索马鲁肽治疗，266 名患者被分配到安慰剂组。基线特征非常平衡，平均年龄为 56 岁，平均体重指数为 34.6 公斤/平方米。大约 56% 的参与者患有 2 型糖尿病，大多数 (68.8%) 患有 3 期纤维化。

索马鲁肽组中 62.9% 的参与者实现了脂肪性肝炎的缓解且没有纤维化恶化，而安慰剂组中这一比例为 34.3%（差异：28.7 个百分点；95% 置信区间 [CI]21.1 至 36.2；P < 0.001）。索马鲁肽组中肝纤维化减轻且脂肪性肝炎未恶化的比例为 36.8%，而安慰剂组为 22.4%（差异：14.4 个百分点；95% CI，7.5 至 21.3；P < 0.001）。索马鲁肽组和安慰剂组分别有 32.7% 和 16.1% 的患者出现了消退和纤维化减少的情况。

索马鲁肽组的体重减轻明显更大，平均减轻 10.5%，而安慰剂组平均减轻 2.0%。身体疼痛评分的改善并未达到该研究预定的统计显着阈值。非侵入性措施也有利于索马鲁肽，它可以更大程度地降低 ELF 水平和肝脏硬度。具体而言，索马鲁肽组中 55.8% 的患者 ELF 评分下降至少 0.5，而安慰剂组中这一比例为 25.5%。接受索马鲁肽治疗的患者中，有 52.0% 的患者肝脏硬度降低了 30% 或更多，而安慰剂组中，这一比例为 30.3%。

索马鲁肽还改善了代谢健康指标。糖化血红蛋白水平、通过胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）测量的胰岛素抵抗、高敏C反应蛋白和脂质参数显示出有利的变化。这些组织学和代谢效应在各个亚组中基本一致，包括患有和不患有 2 型糖尿病的亚组，并且与基线纤维化阶段、年龄或性别无关。

在安全性方面，86.3% 的索马鲁肽参与者经历了不良事件，而安慰剂组的这一比例为 79.7%。恶心、腹泻、便秘和呕吐等胃肠道副作用在索马鲁肽组中更为常见，但通常是可以控制的。两组中严重不良事件的发生率相似（13.4%），且因不良事件而停药的比例较低（2.6% 对 3.3%）。没有出现新的或意外的安全信号。

结论

虽然承认黑人参与者数量少和缺乏饮酒生物标志物数据等局限性，但这项中期分析发现，每周一次皮下注射 2.4 毫克剂量的索马鲁肽可显着改善马什和中度纤维化患者的肝脏组织学。除了解决脂肪性肝炎和减少纤维化之外，索马鲁肽还有助于减肥并改善心脏代谢标志物，例如胰岛素抵抗和血脂状况。

这些结果与受脂肪肝病、肥胖症和 2 型糖尿病影响的广大人群相关。安全性与胰高血糖素样肽 1 受体激动剂的已知作用一致。索马鲁肽提供了一种有前景的多重滴定治疗选择，可解决 MASH 的肝脏和全身后遗症，尽管长期临床结果的明确结论有待完整试验的完成。

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