Genetische Wege erklären, warum manche Menschen groß werden und andere kurz bleiben

Von der Zwergwächerin bis zum Überwachsen entwirren Wissenschaftler den komplexen genetischen Blaupause, der feststellt, wie groß – oder kurz – wir werden.

Ein im Journal veröffentlichter Übersichtsartikel Nature Reviews Genetics Bietet einen eingehenden Überblick über seltene und gemeinsame genetische Faktoren, die zur menschlichen Höhe beitragen.

Hintergrund

Die menschliche Höhe ist ein polygenes Merkmal, das durch den kombinierten Effekt mehrerer Gene bestimmt wird und jeweils zum Gesamtphänotyp beiträgt. Wie andere polygene Merkmale wie die Hautfarbe kann auch die Größe auch durch Umweltfaktoren wie Ernährung, Gesundheitszustand im Kindesalter und den Gesamtlebensstil beeinflusst werden.

Das gleiche Gen kann „Good Cop, Bad Cop“ spielen-während FGFR3-Funktionsfunktionsvarianten eine Achondroplasie verursachen, wurde eine verringerte FGFR3-Aktivität mit dem CatSHL-Syndrom in Verbindung gebracht, die durch ungewöhnlich lange Gliedmaßen und hohe Statur gekennzeichnet sind.

Jüngste Erkenntnisse aus Twin-Studien zeigen, dass genetisches Make-up bis zu 90% zur Größe eines Individuums beiträgt, obwohl genomweite Assoziationsstudien (GWAS) häufige Varianten darauf hindeuten, dass ~ 80% der Heritabilität erklärt werden. Bei monogenen Erkrankungen, die durch Mutationen in einem einzelnen Gen verursacht werden, kann die Größe durch Einzelgenvarianten stark beeinträchtigt werden, was häufig schwerwiegende Veränderungen bei der Statur im Vergleich zu den Durchschnittswerten der Bevölkerung verursacht.

Jede Induktion oder Verringerung der menschlichen Höhe im Vergleich zu Bevölkerungsdurchschnitt wurde mit einem veränderten Risiko von Krebs und kardiometabolischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Es wurde festgestellt, dass Menschen, die größer als der Bevölkerungsdurchschnitt sind, ein erhöhtes Krebsrisiko aufweist. Kürzere Menschen haben ein erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankungen und Diabetes.

Diese Beobachtungen unterstreichen die Bedeutung der Entschlüsselung der genetischen Architektur der menschlichen Höhe für das Verständnis ihrer klinischen Relevanz. In diesem Übersichtsartikel zielte darauf ab, die genetischen Mitwirkenden der menschlichen Höhe sowohl monogenen als auch polygenen Studien zusammenzufassen.

Monogene Zustände im Zusammenhang mit der menschlichen Höhe

Die Wachstumsveränderung wird als klinisches Merkmal bei mehreren monogenen Störungen charakterisiert. Eine solche Wachstumsänderung wird üblicherweise durch pathogene Varianten in Genen verursacht, die mit der Regulation des Längswachstums verbunden sind.

Ihre Größe kann auf einem obskuren DNA -Reparaturprotein abhauen – Varianten in ATR, die vor allem für die Fixierung von Replikationsfehlern bekannt sind, verursachen das Seckel -Syndrom, indem sie das vorgeburtliche Wachstum durch Zentrosomenfunktionsstörungen beeinträchtigen.

Die syndromischen Erkrankungen (die zusätzliche klinische Merkmale über die Höhe der Höhe hinausgehen), die eine kurze Statur verursachen (medizinisch bezeichneter Zwergwechsel, wenn die Höhe der Erwachsenen <147 cm beträgt), umfassen Skelettdysplasie, die durch Abnormalitäten der Bildung, Wachstum oder Aufrechterhaltung des menschlichen Skeletts gekennzeichnet ist. Die meisten genetischen Varianten, die mit der Skelettdysplasie assoziiert sind, üben ihre primären Wirkungen aus, indem sie die Proliferation oder Hypertrophie von Wachstumsplatten (Physis) Chondrozyten (Zellen für die Knorpelbildung verantwortlich) herunterregulieren.

Beispielsweise verursacht eine wiederkehrende Funktionsvariante im FGFR3-Gen (P.gly380ARG) eine Achondroplasie, die häufigste Skelettdysplasie. Varianten in Genen, die gemeinsame Komponenten des Wachstumshormon -Signalwegs (z. Das Wachstumshormon aktiviert das Wachstumshormonrezeptor, was wiederum zu einer Synthese von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren (IGFs) und zubehören Proteinen führt. Auf der Wachstumsplatte dienen IGFs als endokrine Faktoren für die Aktivierung von Pro-Proliferation-Wegen.

Pathogene Varianten in mehreren Signalwegen, die mit der Homöostase der Skelettwachstumsplatte zusammenhängen, einschließlich der transformierenden Wachstumsfaktor-β (TGFβ) -Bon-bone-morphometrischen Protein (BMP) -Padway, atrialer Natriuretik-Peptidrezeptor 2 (NPR2) -Peadways und Muthyroid-Hormon (PTH1R) -Peadum (PTH1R) -Peadum (PTH1R) -Pfade, wurden als Dur-Hormon-Hormon (PTH1R) -Pfade identifiziert. Störungen.

Der ursprüngliche Zwergwechsel ist eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die durch einen schweren Wachstumsstillstand gekennzeichnet sind, der vor der Geburt beginnt und während des gesamten Lebens fortgesetzt wird. Funktionsverlustvarianten in Genen wie PCNT (Codierung von Pericentrin), CEP152 und ORC1 stören die Zentrosomenfunktion oder die DNA-Replikation, was zu einem Subtyp führt, der als mikrozephaler osteodysplastischer primordialer Zwarkus-Zwerg-Zwerg-Zwerg-Zwerg bekannt ist.

Genetische Ursachen für hohe Statur

Das Überwachsen ist nicht immer einfach – im Sotos -Syndrom steigern NSD1 -Mutationen nicht nur die Höhe – sie auslösen das fortschrittliche Knochenalter und unterschiedliche Gesichtsmerkmale durch dysregulierte H3K36 -Methylierung.

In Bezug auf die genetischen Ursachen für hohe Statur und Überwachsen unterstreichen vorhandene Beweise die Rolle von extrazellulären Matrixproteinen und verwandten Signalmolekülen bei der Wachstumshomöostase. Das durch FBN1 -Mutationen verursachte Marfan -Syndrom ist durch hohe Statur, gemeinsame Nachlässigkeit und kardiovaskuläre Komplikationen gekennzeichnet. Fibrillin -1 -Mangel aufgrund von Mutationen im FBN1 -Gen kann zu einer Beeinträchtigung von Perichondrium (einem Bindegewebe, der Knorpel bedeckt) beeinträchtigt, was wiederum zu einer Knochenverlängerung führen kann.

Das Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom ist eine mit einer hohen Statur gekennzeichnete X-Brenn-Überwuchsstörung. Funktionsverlustvarianten in den GPC3- und GPC4-Genen, die Glypican 3 bzw. Glypican 4-Proteine ​​kodieren, wurden als ursächliche Faktoren identifiziert. Glypican 3 und Glypican 4 binden an die Plasmamembran und regulieren die mit dem Knochenwachstum verbundenen Wnt-, BMP- und FGF -Signalwege.

Polygene Mitwirkende zur menschlichen Höhe

Die menschliche Höhe ist ein hoch vererbbares Merkmal, und GWAS hat 12.111 gemeinsame Varianten identifiziert, hauptsächlich in Populationen in europäischen Verstößen, die ~ 50% der Heritabilität erklären. Seltene Variantenbelastentests, wie sie im britischen Biobank-verbundenen Genebassbrowser analysiert wurden, haben 78 Gene (einschließlich 18 monogener Skelettwachstumsgene) identifiziert, bei denen aggregierte Funktionsverlustvarianten signifikant mit der Höhe assoziieren. Der Großteil der verbleibenden Heritabilität kann durch polygene seltene Varianten oder andere ererbte Faktoren erklärt werden, wobei nur eine geringe Menge an Heritabilität durch sehr seltene monogene Varianten berücksichtigt wird.

Neuere Sequenzierungsstudien für das gesamte Genom haben seltene Nichtkodiervarianten in mehreren Loci identifiziert, die die Höhe beeinflussen. Microarray-Studien zum Genotyp von Niederfrequenzvarianten im gesamten Exom haben seltene Missense- oder Funktionsverlustvarianten identifiziert, die mit der Höhe verbunden sind, einschließlich mehrerer Gene, die monogenen Störungen zugrunde liegen (z. B. Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

Höhenregulierungswege und bidirektionale Effekte

Warum haben einige Familien „zierliche“ Knochen? – Subtile Acan -Varianten erzeugen „versteckte“ Skelettdysplasie, bei denen eine kurze Statur isoliert erscheint, aber aus gestörter Knorpelvorlagenbildung stammt.

Es wurde identifiziert, dass mehrere Wege Assoziationen mit einer erhöhten und verringerten Höhe aufweisen, abhängig von den veränderten Funktionen der betroffenen Proteine. Beispielsweise verursachen DNMT3A-Funktionsverlustvarianten das Tatton-Brown-Rahman-Überwachsen-Syndrom, während Varianten des Funktionsgewinns im selben Gen zu mikrozephaler Zwergwarfismus führen. Epigenetische Regulatoren wie Polycomb Repressive Komplex 2 (PRC2) Untereinheiten (EED, Suz12, EZH2) und die Histon -Methyltransferase NSD1 beeinflussen ebenfalls die Statur bidirektional. Die PRC2-vermittelte H3K27-Trimethylierung unterdrückt die Chondrozyten-Proliferation, während die NSD1-Haploinsuffizienz beim SOTOS-Syndrom die H3K36-Methylierung stört, was zu einer Dysregulation von Wachstumsplatten und einer Überwachung durch veränderte Wnt/β-Catenin und TGF-β-Signalierung führt.

Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung des FGFR3 -MAPK -STAT -Signalwegs die Chondrozyten -Proliferation und die extrazelluläre Matrixsynthese in der Wachstumsplatte hemmt, was zu einem verringerten endochondralen Knochenwachstum führt. Umgekehrt führt die Bindung des natriuretischen Peptids vom C-Typ an seinen Rezeptor NPR2 zur Hemmung des MAPK-Signalwegs. Es wurde festgestellt, dass das Zusammenspiel zwischen FGFR3-, CNP- und NPR2 -Pfaden die Aktivität des MAPK -Signalwegs erhöht oder verringert und somit die Chondrozyten -Proliferation oder -differenzierung beeinflusst.

Therapeutische Implikationen

In der Übersicht werden aufkommende Therapien wie Vosoritid (ein CNP -Analogon) hervorgehoben, das die Wachstumsplattenfunktion bei Achondroplasie wiederherstellt, indem sie überaktive FGFR3 -Signalübertragung entgegenwirkt.

Abschluss

Dieser Übersichtsartikel enthält eine detaillierte genetische Architektur der menschlichen Höhe und zeigt, dass Gene, die sowohl monogene als auch polygene Untersuchungen beteiligt sind, auf gemeinsamen Entwicklungs- oder Zellwegen konvergieren. Die Autoren betonen die Notwendigkeit einer zunehmenden Vielfalt in genetischen Studien, die indigene Populationen nach fairen/sorgfältigen Prinzipien einbeziehen, angesammende Varianten identifizieren und die Gerechtigkeit in der genomischen Forschung verbessern.

Quellen: