Langwirksames HIV-Arzneimittel entsteht aus jahrzehntelange Forschung und Interessenvertretung

Der Mani L. Bhaumik Breakthrough of the Year Award wurde 2022 mit einem Versprechen von 11,4 Millionen US -Dollar von Bhaumik gegründet: dem größten in der Geschichte der Organisation. Die Auszeichnung unterstützt jährlich einen Geldpreis von 250.000 US -Dollar für bis zu drei Wissenschaftler oder Forscher, deren Arbeit die am besten untermauert Wissenschaft Durchbruch des Jahres, die Wahl des Journals für den Top -Forschungsvorschuss des Jahres. Im Jahr 2024, Wissenschaft Lenacapavir zum letzten Durchbruch genannt.

Zuordnen von HIVs Kapsid

Sundquist, der 1992 als Assistenzprofessor an die Universität von Utah zog, spielte eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Droge, obwohl seine Arbeit nicht sofort anerkannt wurde. „Sundquist verbrachte unzählige Stunden im Labor, machte eine kritische Entdeckung und sah dann zu, wie es eine Weile im Regal sitzt, was in der Grundlagenwissenschaft passieren kann“, sagte Ranney.

Sein Beitrag, den er mit seinem in Utah ansässigen Labor begann, zeigte die Struktur und Funktionen des Kapsidproteins des HIV -Virus. Sundquist konzentrierte sich auf das Kapsid, weil er sich bewusst war, dass die HIV -Todesfälle weltweit zunahmen und dass die meisten Wissenschaftler, die HIV -Behandlungen untersuchten, die Enzyme des Virus betrachteten. „Wir wollten an einem Aspekt des einzigartigen Problems arbeiten“, sagte er, „und wir waren von der ungewöhnlichen Kegelform des Kapsids angezogen.“

Bis Sundquists Arbeiten der Wissenschaftler der Meinung waren, dass das Kapsid, das das genetische Material des Virus einschließt, größtenteils ein strukturelles Element war. Sie sahen es nicht als ein besonders „drogenbares“ Ziel, insbesondere im Vergleich zu Enzymen, zum Teil, weil es als sehr stabil angesehen wurde.

In der Zusammenarbeit mit einem Team veröffentlichte Sundquist 1996 eine Zeitung in Wissenschaft Das definierte die Architektur des Capsid. Das legte den Grundstein für eine Studie im Jahr 2003 in der Journal of Virologyin dem er und die Kollegen zeigten, dass auch die Virusreplikation gestört wurde, wenn der HIV -Kapsid gestört wurde, auch auf geringfügige Weise.

„Das war unerwartet“, sagte Sundquist.

Klinische Studien absichtlich gestaltet

Selbst wenn diese kritischen Entdeckungen gemacht wurden, war es jedoch nicht offensichtlich, dass der Kapsid leicht in ein Drogenziel verwandelt werden würde. Sundquist seinerseits hatte jedoch nicht das Gefühl, dass es sehr lange dauerte, bis er und seine Kollegen ihre Ergebnisse von 2003 veröffentlicht hatten, die Gilead Sciences sie kontaktierten.

Tomas Cihlář, Virologe in der Firma, besuchte Sundquist’s Labs. Cihlář beeindruckt von seinen Entdeckungen brachte sie zurück zu seinen Kollegen. Das Gilead -Team wollte sehen, ob es Sundquists Erkenntnisse darüber nutzen konnte, wie man die Virusreplikation behindert, um HIV -Medikamente mit längerer Wirkungsmacht für Menschen mit HIV zu entwerfen. Während der Standard der Versorgung – Kombination antiretroviraler Therapie – funktionierte gut, erforderte sie tägliche Medikamente.

Eine engagierte Gruppe von Wissenschaftlern von Gilead Sciences zeigte Ausdauer, da es mehr als ein Jahrzehnt (ab 2006) dauerte, um ein Medikament zu entwickeln, das auf den Erkenntnissen von Sundquist basiert. Zu diesem Zeitpunkt untersuchten John Link, der damalige VICE-Präsident der medizinischen Chemie bei Gilead, und seine Kollegen Tausende von Molekülen, um einen wirksamen Kapsidinhibitor zu identifizieren.

„Wir denken manchmal an die Industrie, dass sie keine Macht haben“, sagte Ranney. „Aber es war ungefähr 15 Jahre hier – passt und startet – und Gilead als Institution unterstützte immer wieder Kapsid -Inhibitoren.“

Die Eigenschaften des Moleküls bedeuteten, dass seine Auswirkungen über sechs Monate verlängert werden konnten, eine vielversprechende Option für Patienten, die mit täglichen Medikamenten zu kämpfen hatten.

Gilead führte den ersten Versuch für Menschen mit HIV mit einer injizierbaren Version von Lenacapavir im Jahr 2018 durch. „Ich war ein medizinischer Monitor für den ersten Phase -1 -Versuch“, sagte DAS, ein Gewinner des diesjährigen Bhaumikik -Durchbruchs des Jahres, der auf dem Auftrag der vielen Gilead Sciences -Teams, die auf Lenacapavir arbeiten,. Dies bedeutete, dass DAS, ein ausgebildeter Arzt, Expertenanleitungen zur Bestätigung der Sicherheit von Versuchsteilnehmern zur Verfügung stellte.

Zu dieser Zeit konzentrierte sich Gilead auf die Bewertung von Lenacapavir zur Behandlung von HIV. Die Realität war jedoch, dass es bereits wirksame Behandlungen wie Antiretrovirale gab. In der Zwischenzeit bestand noch viele Menschen auf der Welt ein hohes Risiko, HIV zu erwerben.

„Ich erinnere mich, wie ich Ergebnisse aus der ersten Studie zur Behandlung von Lenacapavir gesehen habe und an dieses Medikament nachgedacht habe – aufgrund seiner molekularen Eigenschaften – könnte auch sehr gut für die Prävention sein.“ Das sagte: „Ich dachte sofort: Wie konnten wir das zur Vorbeugung verwenden?“

Der nächste Schritt nach vorne bestand darin, herauszufinden, wie man dieses Medikament am besten bewertet, um HIV zu verhindern.

„Gilead hatte das Unternehmen bereits als Führungskräfte in der Verwendung oraler antiretroviraler Agenten als Voraussetzungsprophylaxie eingerichtet“, sagte Myron Cohen, Direktor des Instituts für globale Gesundheit und Infektionskrankheiten an der University of North Carolina in Chapel Hill und war auch im Ausschuss, der die Gewinner ausgewählt hat. „Aber es fiel es vielen Menschen schwer, die Verwendung täglicher oraler Pillen aufrechtzuerhalten. Die Entwicklung langwirksamer Wirkstoffe, insbesondere injizierbare Wirkstoffe, wurde zu einem wichtigen Ziel.“

Als Gilead Sciences diese Entscheidung traf, spielte DAS eine entscheidende Rolle. „Sie war die zentrale Person, die Studien erstellt hat, um den Beweis zu erhalten, dass es auch zur Prävention funktioniert hat“, sagte Powderly.

Ihre Führung war wichtig für die Gestaltung der als Purpor 1 und Purpose 2 bekannten klinischen Studien, die im Jahr 2021 begann und zu den umfassendsten Programmen zur HIV -Prävention gehören, die jemals durchgeführt wurden. Die Versuche waren sorgfältig geformt, um Menschen zu umfassen, die am meisten vorbeugende Pflege benötigen – und die Menschen, die von früheren Prüfungen am meisten unterversorgt wurden. Dies beinhaltete die Einrichtung von Versuchsstellen an Orten, an denen Infektionen am meisten stattfanden.

„Es gab viele Male, in denen wir bei der Gestaltung dieses Testprogramms die Herzen und Köpfe ändern mussten, weil wir viel anders gemacht haben“, sagte sie. Ein Großteil davon verwandte sich mit dem neuartigen Design und Lenacapavir selbst, aber auch mit dem, wer einbezogen wurde. DAS erinnerte sich an eine Geschichte einer jungen afrikanischen jugendlichen Frau, die schwanger war und zu einem Stakeholder -Treffen in Kigali, Ruanda, kam. Zu diesem von Gilead organisierten Treffen gehörten Gemeindevertreter, Regierungsbeamte, Aufsichtsbehörden, Ethiker, Stellvertreter und Voraussetzungen der Prophylaxe-Ermittler, die Gilead zusammengeschlossen hatte, um zu diskutieren, wie die Prep-Studien in Cisgender-Frauen am besten gestaltet und umgesetzt werden können. „‚Stellen Sie sicher, dass die Leute wie ich eine Chance in den Prüfungen haben“, hatte diese Frau uns gesagt. Ich werde sie nie vergessen. „

Das ist fest davon überzeugt, dass eine bessere Wissenschaft passiert, wenn alle enthalten sind. „Es ist keine Wohltätigkeit“, sagte sie. „Es ist gute Wissenschaft.“

Der Zweck 1-Versuch bewertete Lenacapavir bei Cisgender-Frauen und bei jugendlichen Mädchen in Afrika südlich der Sahara und Uganda, wo Stigma einige Frauen mithilfe der täglichen oralen Vorbereitungsprodukte vorhaben. Einige der Frauen in der Studie wurden schwanger. Die im Juli 2024 veröffentlichten Ergebnisse von Purpose 1 zeigten, dass Lenacapavir zweimal jährlich zu einer 100% igen Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Infektionen führte, ein enormes Ergebnis. „Es war so aufregend, die ersten Ergebnisse für Lenacapavir für die HIV -Prävention bei Frauen zu erzielen“, sagte Das.

Für den Zweck 2 rekrutierten DAS und ihr Team Teilnehmer aus Orten, die in früheren klinischen HIV -Studien, einschließlich Teilen der Vereinigten Staaten, Brasilien, Thailand, Südafrika, Peru, Argentinien und Mexiko, unverhältnismäßig von HIV betroffen und unterrepräsentiert. Die Studie bewertete Lenacapavir zur Verhinderung von HIV in einer Vielzahl von Cisgender-Männern und Geschlechtsvolumenten. Die im November 2024 veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass das Medikament neue Infektionen um 96%reduzierte.

Powderly sagte, jahrelange Arbeiten von Forschern der Gilead Sciences, die zu DAS ‚Bemühungen führten, seien kritisch.

„Die menschliche Stimme ist wichtig“

Die meisten Menschen brauchen HIV -Medikamente im Zentrum der Zweckversuche, wie es das tat, aufgrund eines wichtigen Partners möglich – einem weiteren Gewinner des diesjährigen Bhaumik -Durchbruchs des Jahres: Yvette Raphael.

Das und Raphael trafen sich 2019 in Kigali, Ruanda, zwei Jahre vor Beginn der Zweckversuche, bei demselben Stakeholder -Treffen, bei dem DAS und die von Gilead einberufene Gruppe von der jungen schwangeren afrikanischen Frau über Einbeziehung von Menschen wie sie in den Gerichtsverfahren hörten. „Yvette wollte wirklich wissen, was wir anders machen würden“, sagte Das.

Raphael, ein Befürworter von HIV -Prävention und Gemeindevorsteher, der mit HIV lebte, hatte zuvor Versuche mit HIV -Drogen beteiligt. „Wir wussten, dass vergangene Prüfungen Fehler gemacht hatten“, sagte sie.

„Raphael wurde als unermüdlicher und nachdenklicher Verfechter der Entwicklung von HIV-Präventionsstrategien für Frauen anerkannt“, sagte Cohen. „Ihre Beteiligung an der Entwicklung von Lenacapavir – an der vertrauenswürdigen Kommunikation mit Gilead- und Versuchsteilnehmern und ihren Gemeinden – war eine kritische Voraussetzung für den Erfolg dieser Studien.“

Raphael kämpfte darum, sicherzustellen, dass von HIV betroffene Menschen Zugang zu Informationen über neue Behandlungsoptionen hatten, einschließlich langwirksamer Behandlungen, die die Lebensqualität verbessern könnten. In Afrika, insbesondere bei afrikanischen Frauen, waren Probleme mit HIV -Präventionsstrategien – größtenteils in Form von täglichen Pillen – andauern. Drogen, die bei Männern arbeiteten, arbeiteten zum Teil nicht bei Frauen, weil es aus sozialen Gründen schwieriger war, dass Frauen jeden Tag eine Pille einnehmen.

„Eine Injektion wäre für Frauen besser gewesen“, sagte Powderly. „Aber das Vertrauen der Gemeinschaft und das Engagement waren kritisch.“

Raphael, der von 2019 bis 2024 als Vorsitzender des Beratungsausschusses für Purpose 1 tätig war, erzählte Gilead über die größten Herausforderungen in der afrikanischen Gemeinschaft.

„Für Lenacapavir -Versuche wollten wir, dass junge Menschen Teil sind, damit das Medikament von Anfang an für sie zugelassen werden kann“, sagte Raphael. Da junge Menschen die Zustimmung der Eltern benötigen, half sie, Eltern zu beraten, ob ihre jugendlichen Kinder teilnehmen könnten.

„Es war auch sehr wichtig, dass schwangere Frauen aufgenommen werden“, sagte Raphael. „Wir wollten sicher sein, dass schwangere Frauen, sobald dieses Medikament zugelassen war, es auch bekommen konnten.“

Ihre Bemühungen zahlten sich aus, und der Verfahren, den 1 Versuch, einschließlich Frauen, schwangeren Frauen und Jugendlichen, kam zusammen.

„Die klinischen Studien wären niemals so erfolgreich gewesen wie sie nicht für Raphael gewesen wären“, sagte Thorp.

„Die menschliche Stimme ist genauso wichtig wie die Wissenschaft, um in der realen Welt übersetzt zu werden“, sagte Ranney. „Yvettes Führung ist ein wunderschönes Beispiel dafür, wie großartig die Wissenschaft gemacht wird.“

Raphael für ihren Teil sagte, ihre Zusammenarbeit mit Das, wo sie beide erfuhren und sich gegenseitig schieben, sei kritisch.

„Ich möchte Moupalis Furchtlosigkeit anerkennen, eine größere Teilnahme der Gemeinschaft zu schaffen“, sagte Raphael. „Wir haben sie als ‚Das-Rupter‘ genannt … Ich habe seit 25 Jahren an HIV-Präventionsversuchen teilgenommen und jedes Mal, wir würden es besser machen. Ich denke, mit Moupali ist dies das Beste, was wir getan haben.“

Die Sicherstellung, dass die von einem Medikament am stärksten betroffenen Menschen Teil von Versuchen sind, bietet einen weiteren Vorteil, der später kommt. „Wir können Drogen entdecken und sehen, dass sie in Versuchen erfolgreich sind“, sagte Raphael, „aber die nächsten Ergebnisse werden nicht so gut sein, wenn es niemanden gibt, der diese Innovationen“ besitzt „und sich dafür einsetzt, dass sie erschwinglich und zugänglich sind. Wir wollten nicht, dass dieses Medikament in einem Regal sitzt.“

Für Raphael war das Ergebnis der Prüfungen nichts weniger als ein Wunder. „Es ist erstaunlich, dass Sie nur zweimal im Jahr Injektionen brauchen.“ Sie sagte, die größte Überraschung für sie sei die 100% ige Wirksamkeit in Zweck 1. „Es war auch überraschend, dass es sich um eine so kurze Prüfung handelte.“ Im Jahr 2024 wurde der Versuch wegen des bereits gezeigten Erfolgs frühzeitig gestoppt, was bedeutete, dass das Medikament früher verfügbar sein konnte. „Als diese Nachricht brach“, sagte sie, „stand Afrika still.“

„Der Zweck 1 und 2 Versuche sind Beispiele dafür, wie man einen besseren Job macht, um sicherzustellen, dass Menschen, die eines Tages die Medikamente nutzen wollen, eine Stimme haben“, sagte Ranney. „Dies beschleunigt die Umsetzung des Arzneimittels auf der anderen Seite.“

Raphael kennt die Forschung, die diese lebensverändernde Droge vor Jahrzehnten im Labor von Sundquist mit Studien eines Viruskapsids begann.

„Diese Arbeit hat sich verändert, wie die Leute über Viruskapsiden denken“, sagte Sundquist. „Es bedeutete, dass andere Leute über Kapsids als Drogenziele nachdenken konnten.“

Die Zukunft der lebensverändernden Grundlagenforschung

Heutzutage, da in den USA jedoch die Finanzierungskürzungen für die Grundlagenforschung stattfinden, gibt es zunehmend Bedenken. „Wenn es eine Schwäche in der Pipeline gibt und die Menschen nicht wissen, was sie abzielen“, sagte Sundquist, „dann werden Drogen nicht entwickelt.“

„Meine Sorge, wenn wir sehen, wie die Finanzierung der Wissenschaft geschnitten wird“, sagte Ranney, „dass wir die Ripple -Effekte 10 oder 20 Jahre lang nicht vollständig spüren können, weil es so lange dauern kann, bis Entdeckungen in das Leben von Familien und Einzelpersonen einbezogen werden.“

Raphael ist besorgt, dass Kürzungen „lebensrettende Drogen aus dem Fenster fallen“. Während Lenacapavir mit einem Impfstoff gegen HIV verglichen wird, ist es nicht eins. „Dies ist nicht der letzte Durchbruch für die HIV -Prävention. Ohne kontinuierliche Finanzierung für Prävention und Interessenvertretung werden wir die Durchbrüche von morgen nicht haben“, sagte sie.

Programme wie der Notfallplan des Präsidenten für AIDS -Erleichterung oder PEPFAR – der seit seiner Gründung von Präsident George W. Bush im Jahr 2003 ein wesentlicher Bestandteil der globalen Gesundheit war, sind entscheidend für die Unterstützung der HIV -Prävention. Eine Studie in veröffentlicht in Annalen der Inneren Medizin Im Februar dieses Jahres berichtete, dass die Beseitigung von PEPFAR zu 601.000 HIV-bezogenen Todesfällen und 565.000 neuen HIV-Infektionen in Südafrika über 10 Jahre führen würde.

Zum 30. April 2025 ist die derzeitige kurzfristige Genehmigung von PEPFAR abgelaufen. „Die logische Finanzierung für die Verteilung von Lenacapavir in den Entwicklungsländern würde von Pepfar, einem Programm, das sehr erfolgreich war und so viele Leben gerettet hat, aber im Grunde genommen auf Lebenserhaltung steht“, sagte Sundquist. „Dies bedeutet, dass Lenacapavir wirklich gefährdet ist, an den Orten, an denen es am dringendsten erforderlich ist, nicht breit verteilt zu sein.“

Ranney sagte, ihre Hoffnung sei, dass die Auswahl der Gewinner für den diesjährigen Preis dazu dient, Wissenschaftler an die Bedeutung aller Phasen der wissenschaftlichen Innovation und der Freiheit der Wissenschaft zu erinnern, große Ideen zu verfolgen. „Es ist wichtig, Grundlagenforschung zu finanzieren, da wir nie wissen, was die nächste weltweit verändernde Entdeckung sein wird.“

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