Neue Rifamycin-Drogen bekämpfen gegen antibiotika-resistente Lungeninfektionen effektiver

Modifizierte Antibiotika besiegten einen hartnäckigen Lungenerreger und einen ausgewiesenen metabolischen Landminen und bieten Patienten mit HIV-, Mukoviszidose und TB-Koinfektionen neue Hoffnung.

Der Aufstieg von drogenresistenten Bakterien ist eine große Gesundheitskrise. Darüber hinaus die Entwicklung der Antibiotikaresistenz bei pulmonalen Krankheitserregern wie z. Mycobacterium abszessusgegen die die Behandlungsoptionen bereits begrenzt sind, ein ernstes Problem für Mukoviszidosepatienten und immungeschwächte Personen.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften Erforschte neue Versionen von Rifamycins, Antibiotika traditionell zur Behandlung von Tuberkulose, um schwere Lungeninfektionen zu bekämpfen, die durch verursacht wurden M. Abscessus. Die Forscher untersuchten auch Modifikationen des Arzneimittels, die ihre Stärke steigern und schädliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten verringern könnten.

Mykobakterieninfektionen behandeln

Rifamycine sind wesentliche Antibiotika, die häufig zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden. Diese Medikamente richten sich effektiv an und beseitigen verschiedene Mykobakterienpopulationen. Ihre Wirksamkeit ist jedoch auf Lungeninfektionen begrenzt, die durch verursacht werden durch M. Abscessusein nicht tuberkulöses Mykobakterium, da das Bakterium intrinsischer Resistenz gegen viele Antibiotika hat.

Mycobacterium abszessus entwickelt Resistenz durch Mechanismen, die die Inaktivierung von Arzneimitteln umfassen. Rifamycine bilden auch das Risiko negativer Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, indem sie Leberenzyme beeinflussen. Dies ist besonders problematisch für Patienten mit Erkrankungen wie Mukoviszidose oder menschlichem Immundefizienzvirus (HIV), die mehrere Medikamente benötigen. Diese Bedenken unterstreichen den dringenden Bedarf an neuen Rifamycins, gegen die wir stärker sind M. Abscessus und weniger Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie identifizierten und bewerteten die Forscher aus den USA und Deutschland neue Rifamycin-Verbindungen durch einen mehrstufigen Prozess. Sie begannen mit der Synthese verschiedener Analoga des Rifamycin-Antibiotikums-Rifabutin und Screening auf ihre Fähigkeit, das Wachstum beider Wildtypen zu hemmen M. Abscessus und ein mutiertes Stamm, dem das Enzym Adenosin Diphosphat (ADP) -Ribosyltransferase (ARR) fehlt, das Rifamycins Resistenz verleiht.

Dieser anfängliche Bildschirm zielte darauf ab, Verbindungen auszuwählen, die den intrinsischen Resistenzmechanismus des Bakteriums überwinden könnten. Verbindungen, die eine günstige Wirksamkeit zeigten, entwickelten sich in die nächste Stufe, wo ihre Plasmaproteinbindung in menschlichem und Mausplasma bewertet wurde.

Die Forscher verwendeten dann Mausmodelle, um die Pharmakokinetik der Verbindungen zu untersuchen, so wie sich die Arzneimittel durch den Körper bewegen, und ihre Aufnahme durch Makrophagen, eine Art von Immunzelle, die Bakterien in Lungenläsionen eingreift. Dies trug dazu bei, vorherzusagen, wie gut die Medikamente ihr Ziel in infizierten Geweben erreichen würden. Verbindungen mit vielversprechenden pharmakokinetischen Eigenschaften, vergleichbar mit oder besser als Rifabutin, wurden zur weiteren Bewertung ausgewählt.

Die ausgewählten Verbindungen wurden zusätzliche biologische Profilerstellung unterzogen, um ihre Wirksamkeit gründlich zu bewerten M. Abscessus. Dies beinhaltete die Bewertung ihrer bakteriziden Aktivität gegen verschiedene Formen der Bakterien, wie extrazelluläre (außerhalb der Zellen), intrazellulären (innerhalb von Zellen), Replikation und Nichtreplizierung. Die Aktivität gegen nicht replizierende Bakterien ist besonders wichtig, da diese Bakterien in einem ruhenden Zustand überleben können und häufig gegen Antibiotika resistent sind.

Darüber hinaus wurde das Potenzial für Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen untersucht, indem die Induktion des Cytochrom-P450 3A4 (CYP3A4) -Enzyms in menschlichen Hepatozyten gemessen wurde. Dieses Enzym ist an der Metabolisierung vieler Medikamente beteiligt, und seine Induktion kann zu einer verringerten Wirksamkeit oder einer erhöhten Toxizität anderer Medikamente führen. Schließlich wurde die Zytotoxizität der Verbindungen oder ihre Fähigkeit, menschliche Zellen zu schädigen, bewertet, um ihr Sicherheitsprofil zu bestimmen.

Wichtige Erkenntnisse

Die Studie ergab, dass mehrere neue Rifamycin-Analoga, insbesondere die führenden Kandidaten UMN-120 und UMN-121, die zu einer C25-substituierten Carbamat-Serie gehören M. Abscessus Im Vergleich zum gegenwärtigen Medikament Rifabutin. Diese verstärkte Aktivität wurde auf die strategische Modifikation dieser Analoga zurückgeführt, um die intrinsischen Resistenzmechanismen des Bakteriums, insbesondere die ADP-Ribosylierung, zu überwinden.

Die neuen Verbindungen zeigten eine starke bakterizide Aktivität sowohl gegen replizierende als auch gegen Nichtreplizierung M. Abscessuseinschließlich intrazellulärer Bakterien, die sich in Makrophagen befinden. Dies war besonders bemerkenswert, da nicht erschwingliche, medikamententolerante Bakterien häufig zur Beharrlichkeit einer Infektion beitrugen.

Ein wichtiger Befund der Studie war das verringerte Potenzial für Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungen mit den neuen Rifamycin-Analoga. Rifamycine, einschließlich Rifabutin, können das CYP3A4 -Enzym induzieren, das eine entscheidende Rolle bei der Metabolisierung verschiedener Medikamente spielt. Die Induktion von CYP3A4 kann zu einer verminderten Wirksamkeit oder einer erhöhten Toxizität anderer Medikamente führen. Die Forscher fanden heraus, dass einige der neuen Analoga, einschließlich der Hauptkandidaten, im Vergleich zu Rifabutin eine signifikant niedrigere CYP3A4 -Induktion aufwiesen, was auf ein verringertes Risiko solcher Wechselwirkungen hinweist. Entscheidend behielten diese Verbindungen eine hohe Potenz gegen Mycobacterium tuberculosisDie Ursache von TB, was bedeutet, dass sie TB möglicherweise ohne die für bestehende Rifamycine übliche Wechselwirkungshaftung behandeln können, was einen signifikanten Vorteil für Patienten bietet, die mit HIV mitkinfiziert wurden.

Darüber hinaus in Mausmodellen von M. Abscessus Lungeninfektion zeigten die Bleiverbindungen UMN-120 und UMN-121 eine bemerkenswerte Wirksamkeit. Bei der Verabreichung als einzelne Wirkstoffe wurde gezeigt, dass sie bei der Verringerung der Bakterienbelastung in der Lunge als mindestens so wirksam wie eine Kombinationstherapie mit vier verschiedenen Arzneimitteln reduziert werden.

In der Studie wurde auch die Stabilität und Zytotoxizität der neuen Verbindungen der neuen Verbindungen bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass die neuen Rifamycine im Allgemeinen weniger metabolisch labil waren als Rifabutin und zeigten günstige Zytotoxizitätsprofile in Zellkultur -Assays.

Einschränkungen

Die Autoren räumten ein, dass die Studie einige Einschränkungen hatte. Die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik der Verbindungen wurden hauptsächlich in Mausmodellen einer akuten Lungeninfektion bewertet. Während diese Ergebnisse vielversprechend sind, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um ihre Anwendbarkeit auf den Menschen zu bestätigen. Darüber hinaus bewertete die Studie die Aktivität nicht dagegen M. Abscessus In biofilmähnlichen Strukturen oder chronischen Infektionsmodellen, die für anhaltende menschliche Krankheiten relevant sind und Bereiche für zukünftige Untersuchungen darstellen.

Schlussfolgerungen

Zusammenfach M. Abscessus und reduziertes Potential für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln. Diese Ergebnisse bieten eine vielversprechende Möglichkeit für die Entwicklung verbesserter Behandlungen für M. Abscessus Lungeninfektionen und potenziell sicherere und wirksamere Tuberkulose -Regime, die ihren Fortschritt zur klinischen Bewertung unterstützen und Patienten mit Komorbiditäten wie HIV und Mukoviszidose Hoffnung bringen.

Quellen: