Genetische Marker könnten dazu beitragen, eine altersbedingte Gebrechlichkeit zu verhindern

Neue Forschungsarbeiten verbinden bisher unbekannte Gene mit Gebrechlichkeit, wodurch die Hoffnung auf eine frühzeitige Vorhersage und Verhinderung des altersbedingten Rückgangs erhöht wird.

Studie: Große genomweite Analysen mit Proteomik-Integration zeigen neue Loci und biologische Erkenntnisse in die Gebrechlichkeit. Bildnachweis: Unai Huizi Photography/Shutterstock.com

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Karolinska -Institutetts Schweden zeigte genetische Varianten, die mit der Entwicklung von Gebrechlichkeit bei älteren Menschen verbunden waren. Die Studie, die in veröffentlicht wird in Naturalternbietet neue Einblicke in die Ätiologie der Gebrechlichkeit.

Hintergrund

Altern ist ein komplexer Prozess, der durch allmählich verschlechterte physiologische Funktionen gekennzeichnet ist, die für das Überleben und die Fruchtbarkeit erforderlich sind. Gebrechlichkeit ist ein klinisch relevanter Alterungsphänotyp, bei dem der Körper seine Belastbarkeit verliert und anfälliger für Stürze, Infektionen und andere Belastungen wird. Eine erhöhte Gebrechlichkeit kann auch zum Risiko von Krankenhausaufenthalt und Tod beitragen.

Derzeit gibt es keinen Goldstandard zur Messung der Gebrechlichkeit. Es wurden jedoch mehrere Bewertungsskalen, darunter der HFRS-Risiko-Score (Hospital Fraily Risiko), entwickelt, um gefährdete Populationen zu identifizieren. Das HFRS ist eine relativ neue Skala zur Messung der Gebrechlichkeit, die sich mit vorhandenen Gebrechlichkeitsdefinitionen wie dem Gebrechlichkeitsindex (ein ausführlicher Überblick über die Gesamtgesundheit) und den Gebrechlichkeitsphänotyp (ein ausführlicher Überblick über spezifische physikalische Eigenschaften wie Schwäche, Langsamkeit, Erschöpfung, niedrige körperliche Aktivität und Gewichtsverlust) überschneidet.

Frühere Studien zur Untersuchung von Ursachenfaktoren im Zusammenhang mit den Gebrechlichkeit haben sich auf den Gebrechlichkeitsindex- und Phänotyp -Modellen konzentriert und spezifische genetische Varianten identifiziert, die das Risiko einer Gebrechlichkeit erhöhen. Die aktuelle Studie ist die erste, die die Genetik der Gebrechlichkeit unter Verwendung der HFRS bewertet.

Die Studie

Die Forscher führten eine genomweite Assoziationsstudie der HFRs in Finngen durch, um die gebrechlich assoziierten genetischen Varianten zu identifizieren. Finngen ist eine große nationale genetische Ressource, die Genome und Gesundheitsdaten von über 500.000 finnischen Biobank -Donoren enthält. Es wird verwendet, um die genetische Grundlage von Krankheiten zu verstehen.

Sie replizierten die signifikanten Varianten in der britischen Biobank mit einer Stichprobengröße von über 400.000 Genomen, sowohl auf individueller Variantenebene als auch durch polygene Risikowerte (PRSS). Es folgte eine Metaanalyse der Ergebnisse des Finngen und der britischen Biobank-Ergebnisse. Die HFRS-PRSS wurden basierend auf Finngens genomweiten Zusammenfassungsstatistiken von Finngen berechnet. Diese Ergebnisse wurden dann für ihre Zusammenarbeit mit Mortalität und Krankenhausaufenthalten in der britischen Biobank bewertet.

Sie führten Proteinassoziationen und Kolokalisationsanalysen durch, um Gene zu priorisieren und Kausalvarianten zu identifizieren.

Schlüsselergebnisse

In der Studie wurden 53 signifikante genetische Varianten identifiziert, die mit Gebrechlichkeit verbunden sind, von denen 45 neu sind und zuvor für ein Merkmal nicht berichtet wurden. Die Varianten kartierten auf 41 Gene, von denen 6 neu waren. Bei der Untersuchung der Replikation replizierten etwa 6% der Bleivarianten in der britischen Biobank mit einem strengen genomweiten signifikanten (p <5 × 10⁻⁸), während ungefähr 17% in der britischen Biobank eine nominelle Signifikanz (P <0,05) erreichten und 97% in der Metaanalyse nominelle Bedeutung erreichten.

Die Kolokalisationsanalyse identifizierte mehrere kausale Gene, darunter CHST9, C6ORF106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 und PPP6C. Unter diesen Genen codiert CHST9 für ein Enzym, das für Zell -Zell -Wechselwirkungen und Signaltransduktion essentiell ist. C6ORF106 (ILRUN) ist ein Regulator der Entzündung und des Lipidstoffwechsels; CGREF1 ist mit der Zellzyklusregulation und Adhäsion verbunden; ApoE ist signifikant mit der Alzheimer -Krankheit verbunden. und PPP6C ist an der Regulation des Kernfaktors-κB-Weges beteiligt.

Trotz funktioneller Vielfalt verbinden die Gene C6ORF106 (ILRUN), CHST9, CGREF1 und PPPP6C die immunoinflammatorische Modulation, zelluläre Wechselwirkungen und Zelladhäsion an Gebrechlichkeit gemeinsam.

Die Proteinexpressionsanalyse ergab, dass erhöhte Spiegel von CGREF1 und Nectin2 und reduzierten MET- und APOC1 -Spiegeln mit höheren HFRS -Werten verbunden sind. Bestehende Nachweise haben höhere Nektin2 -Spiegel mit der Alzheimer -Krankheit und einen geringeren APOC1 -Spiegel mit kognitivem Rückgang und Gebrechlichkeit in Verbindung gebracht. Es haben jedoch keine Studien CGREF1 miteinander in Verbindung gebracht oder mit der Gebrechlichkeit getroffen, wodurch eine neuartige Assoziation hervorgehoben wurde.

Die Analyse des Zellanreicherungsanalyse ergab eine höhere Expression identifizierter Gene in verschiedenen Hirngewebe, einschließlich des limbischen Systems, des Cerebrums, des visuellen Kortex, der Kleinhirnhemisphäre und des Kleinhirns. Diese Ergebnisse unterstreichen die Beteiligung des Zentralnervensystems an der Gebrechlichkeitsentwicklung.

Die Studie ergab, dass das HFRS-PRSS das Risiko einer Gebrechlichkeit, der Frailty, der Sterblichkeit und der Krankenhausaufenthalte effektiv vorhersagt. Da sich die Gebrechlichkeit für die meisten Personen im relativ älteren Alter entwickelt, kann die PRS-vermittelte Risikobewertung dazu beitragen, die Gebrechlichkeit in frühen Stadien durch wirksame Interventionen zu verringern. Die Studie schätzte die Heritabilität von Gebrechlichkeit, gemessen von HFRS auf etwa 6%, wie frühere Schätzungen für andere Gebrechlichkeitsmaßnahmen.

Insgesamt zeigt die Studie neue genetische Beiträge zur Gebrechlichkeit und wirft Licht auf biologischer Grundlage ab. Dies würde dazu beitragen, gefährdete Personen bereits im mittleren Alter zu identifizieren, wenn noch Zeit für die Verhinderung der Gebrechlichkeit besteht.

Die Studienergebnisse stützen auch vorhandene Beweise für die Beteiligung von Immunflamm- und Nervensystemfunktionen in der Ätiologie der Gebrechlichkeit. Zukünftige Studien sollten die Rolle dieser Funktionen bei der Entwicklung kognitiver Gebrechlichkeit untersuchen.

Die Studie verwendete klinische Diagnosen in Registerdaten, um die Gebrechlichkeit zu definieren. Dieser Ansatz hat sowohl Vor- als auch Nachteile. Ein wesentlicher Vorteil ist, dass die öffentliche Gesundheitsversorgung in Finnland und das Vereinigte Königreich in erster Linie steuerfinanziert ist und jeder Bürger den gleichen Zugang hat. Ein Nachteil ist jedoch, dass diese Register unter bestimmten Bedingungen unterzogen werden können oder es möglicherweise eine Verzögerung zwischen dem Beginn der Symptome und einer formellen Diagnose für einige Erkrankungen erfolgt.

Darüber hinaus ergab die Studie schwächere genetische Assoziationen in der britischen Biobank als Finngen, was auf die Unterschiede im Registrierungsprozess zurückzuführen ist. In der britischen Biobank ist die Teilnahme freiwillig, während Finngen nationale Kohorten und Biobank -Proben von Krankenhauspersonen umfasst. Die Autoren stellen fest, dass die allgemein niedrigere Prävalenz der Gebrechlichkeit in der britischen Biobank auch zu den niedrigeren Replikationsraten im Datensatz beigetragen hat.

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Quellen: