Die Phase -II -Studie ergibt, dass Zilebesiran bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie den systolischen Blutdruck senkt

Bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einem hohen kardiovaskulären Risiko und einer unkontrollierten Hypertonie auf mehreren antipertensiven Wirkstoffen führte eine einzige subkutane Dosis von Zilebesiran 300 mg zu einer 5-mMHg-Verringerung des systolischen Blutdrucks bei Monat 3 im Vergleich zu Placebo, eine Differenz, die keine statistische Signifikanz erreichte. Diese Ergebnisse wurden heute auf dem ESC-Kongress 2025 als spätes Versuch in einer Hot-Line-Sitzung vorgestellt.

Der Bluthochdruck (BP) ist einer der größten modifizierbaren Mitwirkenden für den globalen Tod und die globale Behinderung. Trotz der breiten Verfügbarkeit von oralen Antihypertensiven erreichen oder halten viele Patienten eine angemessene Blutdruckkontrolle, wobei die schlechte Einhaltung als Faktor angesehen wird.

Neue therapeutische Ansätze sind eindeutig benötigt, um die globale Belastung durch Bluthochdruck anzugehen. Zilebesiran ist ein Investigations-RNA-Interferenztherapeutikum mit einer längeren Wirkdauer, die die Produktion von Angiotensinogen reduziert-den am weitesten verbreiteten Vorläufer im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und ein wichtiger Spieler in der BP-Regulierung. In der Phase-II-Studie II Kardia-2 reduzierte eine einzelne subkutane Dosis Zilebesiran die BP signifikant nach 6 Monaten, wenn sie bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie zu einem einzelnen Antihypertensivmedikament zugesetzt wurden. Wir führten die Phase-II-Kardia-3-Studie durch, um Zilebesiran zu bewerten, die mehreren Antihypertensiven bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) oder einem hohen kardiovaskulären Risiko zugesetzt wurden. „

Doktor Neha Pagidipati, Probe -Moderator Aus dem Duke Clinical Research Institute, Durham, USA

Die doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie wurde in fünf Ländern durchgeführt. Die Studie umfasste erwachsene Patienten mit etabliertem CVD oder hohem kardiovaskulär [eGFR] 30-59 ml/min/1,73 m2) mit unkontrollierter Hypertonie (mittlere Screening-Büro-systolische BP [SBP] 140-170 mmHg und 24-Stunden-mittlere ambulante SBP 130-170 mmHg) auf zwei bis vier Antihypertensiven (einschließlich eines Calcium-Kanalblockers oder eines Diuretikums). Die Ergebnisse wurden von Teilnehmern mit EGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2 analysiert; Ergebnisse von Teilnehmern mit EGFR 30 bis <45 ml/min/1,73 m2 werden getrennt angegeben. Die Teilnehmer dieser Analyse wurden randomisiert 1: 1: 1 zu einer einzelnen subkutanen Dosis Zilebesiran 300 mg oder 600 mg oder Placebo. In den ersten 3 Monaten wurden die Forscher ermutigt, die blutdrucksenkende Hintergrundtherapie nicht zu ändern, es sei denn, SBP betrug> 160 mmHg oder sofern nicht klinisch angegeben. Nach 3 Monaten konnten die Forscher eine blutdrucksenkende Therapie bei Patienten mit anhaltendem SBP> 140 mmHg intensivieren. Das primäre Ergebnis war die Veränderung von der Ausgangswerte im mittleren Büro -SBP nach 3 Monaten.

Die 270 analysierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 67 Jahren und 45% waren weiblich. Ungefähr 23% hatten vorherige CVD und 77% waren ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Zu Studienbeginn betrugen mittlere Büro-SBP und diastolischer Blutdruck (DBP) 144 mmHg bzw. 80 mmHg, während der mittlere 24-Stunden-ambulante SBP und DBP 142 mmHg bzw. 79 mmHg betrugen. Die Teilnehmer waren zu Studienbeginn zwei (53%), drei (36%) oder vier (11%) Antihypertensiva.

Für den primären Endpunkt betrug der placebokonbereinigte mittlere Bürowechsel im Monat 3-5,0 mmHg (95% -Konfidenzintervall [CI] –9,9 bis –0,2) mit Zilebesiran 300 mg und –3,3 mmHg (95% CI –8,2 bis 1,6) mit Zilebesiran 600 mg. Nach Anpassung an Multiplizität war auch nicht statistisch signifikant.

Placebo-angepasste mittlere Änderungen des Büros SBP im Monat 6 betrugen –3,9 (95% CI –8,5 bis 0,7) und –3,6 (95% CI –8,2 bis 1,0) für Zilebesiran 300 mg bzw. 600 mg. Placebo-angepasste mittlere Änderungen des 24-Stunden-ambulanten SBP im Monat 6 betrugen –5,5 mmHg (95% CI –9,4 bis –1,5) und –7,4 mmHg (95% CI –11,3 bis –3,4) für Zilebesiran 300 mg und 600 mg. Die placebokonbereinigte Änderung der Nacht-SBP im Monat 6 betrug –6,6 mmHg (95% CI –11,0 bis –2,2) mit 300 mg und –8,2 mmHg (95% CI –12,6 bis –3,8) mit 600 mg. Da der primäre Endpunkt statistisch nicht signifikant war, konnte die Signifikanz für sekundäre Ergebnisse nicht beansprucht werden.

Bei einer Post-hoc-Analyse von Patienten, die zu Studienbeginn ein Diuretikum mit SBP ≥ 140 mmHg erhielten, führte Zilebesiran 300 mg zu Placebo-angepassten mittleren Büro-SBP-Absenkung von –9,2 mmHg (95% CI –17,3 auf –1,2) nach Monat 3.

Für die doppelblinde Zeit waren die meisten unerwünschten Ereignisse, einschließlich Hyperkalämie, Nierenfunktionsstörung und Hypotonie, leicht oder mittelschwer, nicht ernst und vorübergehend, wobei nur wenige Interventionen benötigten. Bei untersuchten Armen wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 3,8% bzw. 4,5% bei Zilebesiran- bzw. Placebo-behandelten Patienten beobachtet.

Zusammenfassend sagte Doktor Pagidipati: „In Kardia-3 führte eine einzige Dosis von Zilebesiran 300 mg zu einer 5-mMHg-Verringerung des SBP nach 3 Monaten im Vergleich zu Placebo, einem Unterschied, der keine statistische Signifikanz erreichte. Der Versuch traf jedoch das Ziel, die Gestaltung zukünftiger Versuche zu informieren. Die Gesamtheit der Erkenntnisse aus dem Phase -II -Programm unterstützt die Durchführung einer Phase -III -Ergebnisstudie, um das Potenzial von Zilebesiran zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie weiter zu bewerten. „

Quellen: