Bioinformatische Analyse der Wechselwirkungen zwischen Affenpockenvirus und Wirtszelle
Obwohl die Infektion mit dem Affenpockenvirus überwiegend in West- und Zentralafrika gefunden wurde, wurde dieses doppelsträngige DNA-Virus seit Mai 2022 in vielen Ländern außerhalb Afrikas gemeldet. Ähnlich wie das Pockenvirus gehört auch das Affenpockenvirus zur Familie der Orthopoxviren und ist weniger schwerwiegend. Die Weltgesundheitsorganisation hat kürzlich den weltweiten Ausbruch der Affenpocken zu einer öffentlichen Gesundheitsnotlage von internationaler Tragweite erklärt.
Hintergrund
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Typischerweise dauern die Symptome der Affenpockenkrankheit etwa 2-4 Wochen, mit einer niedrigen Sterblichkeitsrate von 3,6 % in Westafrika und 10,6 % im Kongobecken. Die Inkubationszeit dieses Virus liegt zwischen 5 und 21 Tagen, was nicht ansteckend ist. Mit Affenpocken infizierte Patienten leiden unter Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Muskelkater und Lymphadenopathie. Innerhalb von drei Tagen nach der Infektion treten Hautausschläge an verschiedenen Körperteilen wie Gesicht, Händen, Beinen, Mundschleimhaut, Bindehaut, Genitalien und Hornhaut auf.
Zwei Hauptwege für die Übertragung von Krankheiten sind die Übertragung von Tier zu Mensch und von Mensch zu Mensch. Jüngste Studien im Zusammenhang mit dem Ausbruch von Affenpocken haben über eine Übertragung durch MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) berichtet.
Die Mehrheit der verfügbaren Daten, die auf einer Infektion mit der Affenpockenkrankheit basieren, sind Fallberichte. Zu den Wechselwirkungen zwischen dem Virus und dem Wirt liegen nur sehr wenige Studien vor. Es ist wichtig, die zugrunde liegenden Mechanismen zu verstehen, die mit Affenpocken-Interaktionen mit Menschen verbunden sind, um schwere Infektionen zu verursachen. Diese Informationen könnten bei der Entwicklung wirksamer Behandlungen zur Heilung und Vorbeugung von Affenpockeninfektionen helfen.
Eine kürzlich veröffentlichte Studie auf der bioRxiv* Preprint-Server berichtete über die Wechselwirkung zwischen Affenpocken und menschlichen Zellen. Molekulare Sequenzen wurden gescreent, um differenziell exprimierte Gene (DEGs) und ihre zugehörigen Signalwege, Expressionsregulation und Stoffwechselwege zu identifizieren. Diese Ergebnisse könnten helfen, ein wirksames Ziel für die zukünftige Behandlung der Affenpockenkrankheit zu bestimmen.
Über das Studium
Um die Auswirkungen einer Affenpockeninfektion auf menschliche Zellen auf Transkriptebene zu bewerten, wurden molekulare Sequenzierungsdatensätze, nämlich GSE36854 und GSE11234, aus der Gene Expression Omnibus (GEO)-Datenbank bezogen. Der GSE36854-Datensatz enthielt acht Proben des Vaccinia-Virusstamms IHD-W, des Vaccinia-Virusstamms Brighton Red, des Monkeypox-Virusstamms MSF, die mit Hela-Zellen infiziert waren, und eine Blindprobe.
Der GSE11234-Datensatz basierte auf GPL6763, das viele Arten von Pockenvirus- und Humangenom-Vorlageninformationen umfasste. Die mit Affenpocken infizierten Hela-Zellproben wurden analysiert, um genomische Veränderungen zu beobachten. Die molekularen Sequenzen wurden verarbeitet und visualisiert, um signifikant einzigartig exprimierte Gene zu identifizieren
Studienergebnisse
Insgesamt wurden 84 DEGs außer Histon-Genen gefunden, die für weitere Studien verwendet wurden. Virale Interaktionen hängen stark von frühen Genen ab, um Wirtszellen zu infizieren und deren Überleben, Replikation und Übertragung sicherzustellen. Diese Gene sind auch mit der Regulation der Wirtsimmunität verbunden. Daher wurde der Genexpressionsstatus des Affenpockenvirus analysiert und 26 vermutete frühe Gene entdeckt, die für das Ankyrin-Repeat-Protein kodieren.
Beim Vergleich der Sequenzierungsdaten vieler Affenpockenproben aus der Epidemie von 2022 und des 2018 aus Großbritannien dokumentierten D1L-Gens wurden mehrere Standortmutationen beobachtet. Diese Mutationen könnten für eine bessere Anpassung im menschlichen Wirt und eine verbesserte Mensch-zu-Mensch-Übertragung verantwortlich sein.
Die Veränderungen im Körperinneren durch äußere Reize konnten durch die Analyse von Signalwegen untersucht werden. Es wurde beobachtet, dass DEGs von mit Affenpocken infizierten Hela-Zellen mit KEGG-Signalwegen assoziiert waren, wie dem TNF-Signalweg, dem IL-17-Signalweg, dem NF-kappa-B-Signalweg, der Zytokin-Zytokin-Rezeptor-Wechselwirkung, dem C-Typ-Lektin-Rezeptor-Signalweg , Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus-Infektion, Th17-Zelldifferenzierung, NOD-ähnlicher Rezeptor-Signalweg, kleinzelliger Lungenkrebs und humane T-Zell-Leukämievirus-Infektion. Dieser Befund weist darauf hin, dass eine Affenpocken-Infektion Immunreaktionen auslöst und eine Entzündungsreaktion hervorruft.
Eine genetische Krankheitsanalyse (GD) wurde durchgeführt, um die Beziehung zwischen Affenpocken-DEGs und verschiedenen Krankheiten vorherzusagen. Diese Analyse offenbarte die Assoziation einer Affenpockeninfektion mit Leberzirrhose, Reperfusionsverletzung, Mamma-Neoplasmen, Entzündung, hypertensiver Erkrankung, juveniler Arthritis und Hirnischämie. Die Ergebnisse dieser Studie stimmten mit früheren Berichten überein, die Komplikationen und Folgen von Affenpocken offenbarten. Darüber hinaus beobachtete die aktuelle Studie auch einen Zusammenhang zwischen einer Affenpockeninfektion und der Manifestation von Schizophrenie und psychischer Depression.
Die Rolle der Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase 2 (PTGS2), auch als Cyclooxygenase 2 (COX-2) bekannt, wurde bei einer Affenpockeninfektion nicht berichtet. Basierend auf verfügbaren Beweisen im Zusammenhang mit anderen Krankheiten wurde jedoch angenommen, dass das Affenpockenvirus den pathologischen Prozess reguliert, indem es PTGS2 kontrolliert.
Die hub-Gene wie IFIT1, IFIT2, IER3, ZC3H12A, IL11, EREG, IER2, FST, NFKBIE und AREG aus mit Affenpocken infizierten HELA-Zellen wurden extrahiert. Typischerweise sind Hub-Gene mit verschiedenen biologischen Prozessen assoziiert. Die Autoren identifizierten die wichtigsten Transkriptionsfaktoren, die Hub-Gene regulieren, d. h. IRF1, GLIS2, SIN3A, FOXJ2, Smad5, ZFX und ATF1, sowie miRNAs (z. B. hsa-mir-21-3p, hsa-mir-16-5p, hsa-mir -520c-3p, hsa-mir -1343-3p, hsa-mir-335-5p und hsa-mir -203-3p).
Schlussfolgerungen
Die aktuelle Studie ergab, dass das Affenpockenvirus zwei antivirale Gene hemmt, nämlich IFIT1 und IFIT2. Darüber hinaus zeigte eine bioinformatische Analyse durch die CellMiner-Datenbank, dass AP-26113 (Brigatinib) und Itraconazol vielversprechend für die Behandlung von Affenpockeninfektionen sind.
*Wichtiger Hinweis
bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als abschließend angesehen werden sollten, die klinische Praxis/das gesundheitsbezogene Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.
Referenz:
- Tang, Z. et al. (2022) Ein bioinformatischer Ansatz zur systematischen Analyse der molekularen Muster von Interaktionen zwischen Affenpockenvirus und Wirtszelle. bioRxiv 2022.10.12.511850; doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.12.511850, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.10.12.511850v1
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