Die genomische Überwachung hebt die Herausforderungen hervor, die sich durch „gestaltverändernde“ Stämme ergeben

Eine bahnbrechende genomische Überwachungsstudie hat das bisher klarste Bild des Wettrüstens zwischen Streptococcus pneumoniae, dem Bakterium, das für eine Reihe von Krankheiten wie Lungenentzündung und Meningitis verantwortlich ist, und den Impfstoffen, die zum Schutz gegen die dominantesten Arten entwickelt wurden, geliefert. Ein Stamm namens GPSC10 erwies sich aufgrund seiner erhöhten Virulenz, der Fähigkeit, seine Struktur zu verändern, um Impfstoffen zu entgehen, und seiner Resistenz gegen mehrere gängige Antibiotika als besondere Bedrohung.

Die heute (16. August) in Lancet Microbe veröffentlichte Studie wurde vom Wellcome Sanger Institute, National Reference Center for Pneumococci, Frankreich, und Hospital Sant Joan de Deu, Spanien, als Teil des Global Pneumococcal Sequencing (GPS)-Projekts geleitet. Die Ergebnisse demonstrieren den Wert der genomischen Überwachung, um das Impfstoffdesign zu informieren, und heben die Herausforderung hervor, die von „gestaltverändernden“ Stämmen wie GPSC10 ausgeht.

Streptococcus pneumoniae, auch bekannt als Pneumokokken, ist ein bakterieller Erreger, der Krankheiten verursacht, die von Ohrinfektionen bis hin zu Lungenentzündung, Blutvergiftung und Meningitis reichen. Es ist jährlich für etwa neun Millionen weltweite Infektionen verantwortlich, wobei ältere Erwachsene und Kinder besonders anfällig sind. Mehr als 300.000 Kinder sterben jedes Jahr an Pneumokokken-Infektionen, hauptsächlich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs)1.

Seit dem Jahr 2000 wird eine Reihe von Pneumokokken-Konjugatimpfstoffen (PCVs) eingesetzt, die auf S. pneumoniae-Serotypen abzielen, die für die meisten Krankheitsfälle bei Säuglingen verantwortlich sind2, was zu einer weltweiten Verringerung der Krankheitsfälle geführt hat. Derzeit zielt PCV-13 auf 13 Serotypen ab, und PCVs, die auf bis zu 25 Serotypen abzielen, befinden sich in der Entwicklung. Es gibt jedoch mehr als 100 verschiedene Serotypen, die Kinder und Erwachsene auf unterschiedliche Weise beeinflussen können. Zu wissen, auf welche Serotypen die PCV abzielen und welche Auswirkungen sie wahrscheinlich auf die Krankheit und die breitere Pneumokokkenpopulation haben werden, ist von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung wirksamer globaler Impfstrategien.

Durch die Arbeit des GPS-Projekts seit 2011 wurde ein Bild der zirkulierenden S. pneumoniae-Serotypen aufgebaut, das es ermöglicht, Trends in der Bakterienpopulation zu erkennen. Ein Serotyp, 24F, ist auf dem Vormarsch, wie vom Nationalen Referenzzentrum für Pneumokokken in Frankreich und vielen anderen Ländern wie Kanada, Dänemark, Deutschland, Israel, Italien, Japan, Libanon, Norwegen, Spanien und Großbritannien dokumentiert wurde.

In dieser neuen Studie führten Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute eine Gesamtgenomsequenzierung an 419 Proben von S. pneumoniae Serotyp 24F durch, die zwischen 2003 und 2018 von Personen in Frankreich vom Nationalen Referenzzentrum für Pneumokokken (NRCP) und der Association Clinique et Therapeutique gesammelt wurden Infantile du Val-de-Marne (ACTIV) und an 91 Pneumokokken-Isolaten des Serotyps 24F, die von Einzelpersonen in Spanien vom Hospital Sant Joan de Deu gesammelt wurden. Um einen globalen Vergleich zu ermöglichen, wurde eine internationale Sammlung anderer S. pneumoniae-Genome aus der Global Pneumococcal Sequencing (GPS)-Projektdatenbank hinzugefügt.

In einem mikrobiologischen Labor sind die Klassifizierung von Stämmen und Tests auf Arzneimittelresistenzen zeitaufwändig und ressourcenintensiv. Die Sequenzierung des gesamten Genoms kann nun zuverlässig auf Serotypen und Antibiotikaresistenzprofile schließen, identifizieren, wo Ausbrüche auftreten könnten, und nachverfolgen, welche Stämme den Serotypaustausch vermitteln. Es ist also ein Test, der viele verschiedene Fragen beantworten kann.“

Dr. Stephanie Lo, Erstautorin der Studie, Wellcome Sanger Institute

Die Analyse zeigte, dass 24F in vielen Ländern hauptsächlich aufgrund der Verbreitung von drei Stämmen vorhanden war: GPSC10, GPSC16 und GPSC206. Insbesondere ein Stamm, GPSC10, war etwa vier Jahre nach der Einführung von PCV-13 für den raschen Anstieg von 24F in Frankreich verantwortlich. Es wurde festgestellt, dass es ein hohes Krankheitspotenzial hat und gegen mehrere Antibiotikabehandlungen resistent ist.

Diese Ergebnisse stützen jüngste Forschungsergebnisse, die zeigten, dass GPSC10 den Anstieg von 24F nach der Einführung von PCV-13 in Spanien vorangetrieben hat und dass 24F eine der häufigsten Ursachen für Pneumokokken-Erkrankungen bei Kindern in verschiedenen Ländern ist. In Indien, dem Land, das schätzungsweise die größte Belastung durch Pneumokokken-Erkrankungen aufweist, haben Forscher vorhergesagt, dass GPSC10 das Potenzial hat, PCV-13 zu umgehen. Diese und andere Studien von GPS-Partnern auf der ganzen Welt sind in einer Ausgabe von Microbial Genomics zusammengefasst.

Die vielleicht größte Sorge, die sich aus der Studie ergab, war die Fähigkeit von GPSC10, 17 verschiedene Serotypen zu exprimieren, von denen nur sechs in aktuellen PCV-Impfstoffen enthalten sind.

Dr. Emmanuelle Varon, eine leitende Autorin der Studie vom Nationalen Referenzzentrum für Pneumokokken, Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil, Frankreich, sagte: „Der Streptococcus pneumoniae-Stamm GPSC10 ist so etwas wie ein Gestaltwandler, der in der Lage ist, eine breite Palette von Serotypen und Multidrug zu exprimieren Resistenzmuster. Die Überwachung der Pneumokokken-Erkrankung, wie sie in Frankreich seit 2001 durchgeführt wird, ist unser bestes Instrument, um die Auswirkungen der Impfpolitik zu bewerten, und wird es uns ermöglichen, das Auftreten anderer Nicht-Impfstoff-Serotypen zu erkennen.“

Bis zu einem gewissen Grad ist das evolutionäre Wettrüsten zwischen Krankheitserregern und Impfstoffherstellern unvermeidlich. Wenn ein Stamm ausstirbt, weil er von einem Impfstoff angegriffen wurde, können andere Stämme aufsteigen, um seinen Platz einzunehmen. Ein Stamm kann sich auch so weit entwickeln, dass Impfstoffe seine Wirkung verlieren. Wichtig ist, dass Impfstoffhersteller und öffentliche Gesundheitsorganisationen über die besten Informationen verfügen, mit denen sie Schritt halten und letztendlich Leben retten können.

Professor Stephen Bentley, ein leitender Autor der Studie vom Wellcome Sanger Institute, sagte: „Es ist aufregend, dass die genomische Überwachung es uns jetzt ermöglicht, einen echten Einfluss auf die Verbesserung von Pneumokokken-Impfstoffen zu nehmen und vor allem dazu beizutragen, die Zahl der sterbenden Kinder zu reduzieren von verwandten Krankheiten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Das gesamte Konsortium des Global Pneumococcal Survey sollte auch stolz auf die enorme gemeinsame Anstrengung sein, die in die Generierung dieser Daten geflossen ist.“

Quelle:

Wellcome Trust Sanger Institut

Referenz:

Lo, SW, et al. (2022) Entstehung einer multiresistenten und virulenten Streptococcus pneumoniae-Linie vermittelt den Serotyp-Ersatz nach PCV13: eine internationale Studie zur Sequenzierung des gesamten Genoms. Die Lanzetten-Mikrobe. doi.org/10.1016/S2666-5247(22)00158-6.

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